A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases

Rebecca C Coll^1,2, Avril A B Robertson², Jae Jin Chae³, Sarah C Higgins¹, Raúl Muñoz-Planillo⁴, Marco C Inserra^2,5, Irina Vetter^2,5, Lara S Dungan¹, Brian G Monks⁶, Andrea Stutz⁶, Daniel E Croker², Mark S Butler², Moritz Haneklaus¹, Caroline E Sutton¹, Gabriel Núñez⁴, Eicke Latz^6–8, Daniel L Kastner³, Kingston H G Mills¹, Seth L Masters⁹, Kate Schroder², Matthew A Cooper² & Luke A J O’Neill¹

Nat Med. 2015 Mar;21(3):248-55. doi: 10.1038/nm.3806. Epub 2015 Feb 16.

Speaker: Yeh, Zheng-Wei(葉正偉)                    Time: 13:00~14:00, Nov. 18, 2015

Commentator: Tsai, Yau-Sheng(蔡曜聲)副教授         Place: Room 601

Abstract:

發炎體蛋白NLRP3是NLR家族蛋白的其中一員，可以觸發ASC寡聚作用，而ASC複合物可將procaspase-1活化為caspase-1，而caspase-1可將pro-IL-1β和pro-IL-18切除成IL-1β和IL-18。這兩個細胞激素會啟動叫細胞焦亡的細胞死亡路徑。NLRP3可造成不同的發炎疾病像是cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS)或其他複合疾病像是多發性硬化症、第二型糖尿病、阿茲海默症和關節硬化症。先前治療NLRP3相關的疾病主要是針對IL-1β的分泌，最近已知有些小分子藥物會可以抑制NLRP3活化，如glyburide。因為MCC950與glyburide有類似的結構，所以在這篇研究，作者測試其中一種小分子藥物：MCC950對於NLRP3的作用。作者以NLRP3和其他不同的發炎體蛋白來測試MCC950的作用。結果顯示MCC950有效降低在NLRP3活化後的IL-1β分泌，無論是在體內或體外；MCC950也可以減弱NLRP3引起的寡聚作用、EAE嚴重程度而且對CAPS或MWS也有效用。然而，MCC950對於NLRP3以外的PRR、NLRP3-ASC或NLRP3-NLRP3的互動、TLR訊號和NLRP3的預備皆無有效抑制。結論是：作者發現MCC950可以有效抑制NLRP3引發的IL-1β分泌。作者將進一步研究MCC950在NLRP3上的作用機制，作者假設MCC950的目標可能是NLRP3本身或是NLRP3的活化。MCC950的未來發展可能是提供一種抗發炎的新療法。

Reference:

1. Wen, H., Miao, E.A. & Ting, J.P. Mechanisms of NOD-like receptor-associated inflammasome activation. Immunity 39, 432–441 (2013).

2. Schroder, K. & Tschopp, J. The inflammasomes. Cell 140, 821–832 (2010).

3. Latz, E., Xiao, T.S. & Stutz, A. Activation and regulation of the inflammasomes. Nat. Rev. Immunol. 13, 397–411 (2013).