利用成人早衰症的幹細胞模型發現異染色質的改變會驅使人類老化現象

論文：W. Zhang, et al. 2015. A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science. 348(6239):1160-1163.

報告者：廖芳緯              時間：15:10-16:00, Oct. 14, 2015

講評老師：顏賢章老師        地點：Room 601

摘要：

　　Werner syndrome（WS）為過早衰老的疾病也被稱為成人早衰症，其致病原因主要是WRN基因發生突變，因而造成中胚層組織退化的相關疾病發生，包括骨質疏鬆症和動脈粥狀硬化。先前的研究表明，從幾個過早老化症所分離出進而誘導的多能幹細胞發現許多表基因體的相關指標發生改變，其中包括異染色質的損失。然而，異染色質的不穩定與WS的致病作用目前並不清楚。在這項研究中，作者使用的適當的人類的WS細胞模型，透過兩次的同源重組產生WRN-null胚胎幹細胞並將其分化成WRN-null mesenchymal 幹細胞 (MSCs-WRN^-/-)。經過多次繼代後，MSCs-WRN^-/-細胞出現早衰的現象以及衰老相關基因的表達。值得注意的是，在MSCs中，WRN基因損失導致異染色質相關指標顯著下降的現象，例如內核膜蛋白和抑制性組蛋白H3K9甲基化，這表示WRN可維護異染色質的穩定性。透過免疫沉澱實驗，作者發現WRN蛋白與異染色質相關複合蛋白，包括SUV39H1和HP1形成交互作用。值得注意的是，在野生型WRN基因存在於幹細胞中，SUV39H1在RNAi的抑制下，也引發MSCs的過早老化，並且此現象不經由DNA damage的路徑。因此，異染色質的不穩定可能是細胞衰老的主要原因。同樣地，從健康老年人的原代幹細胞也表現出異染色質指標的損失。根據這項研究，以及在其他細胞衰老模型中的發現可以大膽推測異染色質的不穩定似乎不僅是一個匯合的結果誘發各種傾向於老化的刺激，也是一個關鍵的機制進而推動下游細胞衰老的發生。

參考資料：

1.       Liu GH, Barkho BZ, Ruiz S, Diep D, Qu J, Yang SL, Panopoulos AD, Suzuki K, Kurian L, Walsh C, Thompson J, Boue S, Fung HL, Sancho-Martinez I, Zhang K, Yates J 3rd, Izpisua Belmonte JC. 2011. Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson–Gilford progeria syndrome Nature. 472(7342):221-225.