Viruses transfer the antiviral second messenger cGAMP between cells

Bridgeman, J. Maelfait, T. Davenne, T. Partridge, Y. Peng, A. Mayer, T. Dong,

V. Kaever, P. Borrow, J. Rehwinkel

Science. 2015 Sep 11;349(6253):1228-32.

Speaker: Chou-Chen Chang (張肇宸)                                  Time: 13:00~14:00, Sep. 23, 2015

Commentator: Dr. Chih-Peng Chang (張志鵬 老師)          Place: Room 601

Abstract:

當細胞質出現DNA時，相對應之受器會被活化，之後產生cyclic GMP-AMP (cGAMP)作為次級傳訊者活化下游的受器，此稱之為STING，這個訊息傳遞路徑激活後，最終活化轉錄因子：IRF3，入核並且表現干擾素 (IFN)，妨礙病毒感染 [1]。令人感興趣的是cGAMP被生成後，不僅只有活化自身細胞中的STING，也能藉由細胞通道被傳送到鄰近的細胞，而同樣的也能活化鄰近細胞的STING [2]。 另一方面，在HIV病毒感染的情況中，被發現細胞中的免疫相關因子，也會被被包裹進病毒內 [3]。 於是作者猜測，在病毒感的情況中，細胞中cGAMP生產出來之後一部份活化IFN，另一部分被病毒包裹，就像HIV包裹細胞中的免疫因子一樣。所以引發表現IFN訊息傳遞路徑當中， STING的活化或許不是經由自身的DNA受器：cyclic GMP-AMP synthesase，有可能是被病毒包裹的cGAMP在感染過程中直接進入細胞中活化STING引發IFN表現。作者想知到病毒顆粒是否會攜帶cGAMP，所以製作了一個改造的HIV-1病毒：將外套膜上糖蛋白換成VSV-G，增廣感染向性，再以EGFP置換E protein，將此改造後的病毒稱為HIV-1-GFP。 先以質體轉染，讓293T細胞過度表現老鼠的cGAS (m-cGAS)，再同樣以質體轉染的方式，使該293T細胞製造HIV-1-GFP，此病毒可以引發HEK293及老鼠的巨噬細胞生成IFN。另一方面，相同的HIV-1-GFP病毒，卻是由過度表現因為點突變而失活的m-cGAS，則無法讓被病毒感染的細胞產生IFN。作者進一步實驗證明：經由刺激產生之IFN並非來自病毒的反轉錄，而是附著在病毒顆粒上之cGAMP。綜上所述：cGAMP可以附著於病毒顆粒上，隨著病毒傳播，於感染同時直接活化STING而非經由cGAS探測DNA而活化才活化STING，如此我們可理解相對於IFN所影響的附近細胞，藉由病毒散播的cGAS可影響距離較遠的細胞。對於日後疫苗研發有很大的助益。

References:

1. Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ (2013) Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science 339: 786-791.

2. Ablasser A, Schmid-Burgk JL, Hemmerling I, Horvath GL, Schmidt T, et al. (2013) Cell intrinsic immunity spreads to bystander cells via the intercellular transfer of cGAMP. Nature 503: 530-534.

3. Harris RS, Bishop KN, Sheehy AM, Craig HM, Petersen-Mahrt SK, et al. (2003) DNA deamination mediates innate immunity to retroviral infection. Cell 113: 803-809.