Flavivirus對第一型interferon訊息傳遞的拮抗揭露了Prolidase是IFNAR1 Surface Expression 的一個調控子

論文：Kirk J. Lubick, et al. 2015. Flavivirus Antagonism of Type I Interferon Signaling Reveals Prolidase as a Regulator of IFNAR1 Surface Expression. Cell Host & Microbe 18, 61–74

報告者：洪嘉依                      時間：14:00~15:00, September 16, 2015

講評老師：余佳益教授                  地點：Room 601

摘要：

IFN-I receptor (IFNAR)是由兩個次單元IFNAR1和IFNAR2所組成，當IFNAR和IFN-I結合後就會引發一系列訊息傳遞，也就是活化一大群下游基因，然後啟動宿主對於病毒的抵抗作用。另一方面，黃熱病毒科的成員包括tick-borne encephalitis virus (TBEV), West Nile virus (WNV), and Japanese encephalitis virus (JEV)可以使人類產生嚴重的腦炎症狀，至於dengue virus (DENV)和yellow fever virus (YFV)則會導致嚴重的出血熱。儘管它們的致病機轉並不相同，但是所有黃病毒科的成員們都會使用所轉譯出來的nonstructural protein 5作為IFN-I的拮抗分子。然而，分子生物學上對於此蛋白是如何與JAK-STAT signaling相互拮抗的機制仍然尚未被完全知道，特別是在TBEV和WNV這兩隻病毒上。先前的報告指出WNV的複製和IFNAR1的消失是有關的，暗示了IFNAR1是病毒干擾人體防禦機制的一個目標。為了更進一步了解IFN-I的拮抗，作者決定去看是否在這些黃熱病毒的感染下IFNAR1的消失是一個常見的情況。在這篇研究中，他們發現了TBEV和WNV會去結抗IFN-I signaling藉由抑制IFNAR1 surface expression，而此件事和NS5非常相關，此外他們也發現了NS5作為結抗IFN-I的功能是和他是否有能力去跟prolidase (PEPD)交互作用有關，而PEPD是一個細胞的dipeptidase。作者們也證明了PEPD是被需要於IFNAR1的表現和成熟的，此外也和在IFN-β的刺激下ISG mRNA expression有關，最後他們檢視了prolidase deficiency (PD)病人的初級纖維母細胞，然後發現了較低的IFNAR1表現量伴隨著IFN-I signaling的缺失，暗示了PD可能是一種尚未被區別出的先天性免疫缺失疾病。

參考資料：

1.         Perry AK, Chen G, Zheng D, Tang H and Cheng G. (2005) The host type I interferon response to viral and bacterial infections. Cell Res. 15: 407–422.

2.         Evans JD, Crown RA, Sohn JA