登革病毒的NS1蛋白會活化TLR2和TLR6而增加IL-6和TNF-a等發炎相關細胞激素的分泌

論文：Activation of TLR2 and TLR6 by Dengue NS1 Protein and Its Implications in the Immunopathogenesis of Dengue Virus Infection  PLoS Pathogens. (2015)

報告者: Po-Chun Chang (張博淳)                  時間: 14:00~15:00 Dec 16, 2015

講評老師: Dr. Chia-Yi Yu (余佳益 老師)            地點: Room 601

摘要：

登革病毒屬於黃病毒科的正股單股RNA並具有套膜的病毒，被登革病毒感染後可能會引起登革熱或是更嚴重的登革出血熱的症狀，嚴重者可能導致死亡．許多研究指出，登革出血熱的發生和人體的免疫反應具有高度相關性，因此若能了解登革病毒感染人體後所影起的免疫致病機轉，應能幫助我們找到方式對抗登革出血熱的發生或是治療．該篇研究的作者團隊於先前的研究中發現，當登革病毒感染K562此一單核球時，會增加其多種免疫相關基因的活化，如Toll-like receptor 6(TLR6)或是介白素6(IL-6)等．TLR為一先天免疫中重要的抗原辨識受器，能活化許多下游的訊息傳遞路徑而達到如發炎等免疫反應．在本篇研究中作者試著去探討TLR2和TLR6在登革病毒感染中所扮演的角色．首先，他們利用流式細胞儀的技術發現在登革病毒感染下，人類的PBMC會表現更多的TLR2和TLR6．他們也發現IL-6和TNF-a此兩種發炎相關的細胞激素的分泌量也會明顯的增加．而作者裡用抑制性抗體協助確認此兩種細胞激素分泌量上升的結果是因為TLR2和TLR6的活化而造成．接著作者們發現此一反應主要是由登革病毒的非結構性蛋白1(NS1 protein)所誘發的．而作者也試著使用TLR6 knockout (TLR6^-/-) C57BL/6小鼠去確認此一發現除了在細胞會產生，在動物模式下也能有相同的反應．研究結果發現，相較於基因正常的小鼠，TLR6^-/-的小鼠無論是在登革病毒感染或是在NS1蛋白處理下皆具有較高的存活率，也能發現因TLR6的缺乏，其IL-6和TNF-a兩種細胞激素的分泌量有明顯的下降．總和以上的研究結果，作者認為在登革病毒感染細胞並進行複製後，細胞會表現更多的TLR2和TLR6，而登革病毒的NS1蛋白會分泌出細胞，並活化此兩種受體，進而造成IL-6和TNF-a的大量分泌．而此兩種細胞激素被認為會引起登革出血熱的產生．因此，在未來若能成功發展能抑制NS1和此兩種受體結合的標靶藥物或是相關的疫苗，應能夠有效地減緩登革熱發展成登革出血熱的機率，進而使更多感染登革病毒的病人不因登革出血熱而死亡．

參考資料：

1.    Vaughn, D. W. et al. Dengue viremia titer, antibody response pattern, and virus serotype correlate with disease severity. The Journal of infectious diseases 181, 2-9 (2000).

2.    Chen, J., Ng, M. M. & Chu, J. J. Molecular profiling of T-helper immune genes during dengue virus infection. Virology journal 5, 165 (2008).