Mycobacterium tuberculosis Differentially Activates cGAS- and Inflammasome-Dependent Intracellular Immune Responses through ESX-1

Wassermann, R., et al. Cell Host Microbe, 2015. 17(6):799-810.

Speaker: Wei-Ren Cheng (鄭惟仁)                                        Time: 15:00~16:00, Dec 23, 2015

Commentator: Dr. Lein-I Ho (何漣漪教授)                  Place: Room 601

Abstract

肺結核是一種主要由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)所導致的高死亡率疾病。致病性的分枝桿菌可以透過ESX-1分泌系統將細菌的作用分子(effector molecules)送至菌體外並調控先天性免疫反應(1)。巨噬細胞藉由環核苷酸偵測器STING (cyclic dinucleotide sensor STING)及NLRP3或AIM2發炎聚合體(inflammasome)來偵測Mtb相關的分子並活化先天性免疫反應(2, 3)。目前仍不清楚ESX-1如何激活宿主的細胞內接受器。作者藉由STING及環GMP-AMP合成酶(cGAS，為STING上游的DNA偵測器)剔除的細胞來探討細胞內偵測器在Mtb感染時的角色。結果指出在Mtb感染時，STING及cGAS對於激活第一型干擾素的反應是不可或缺的。利用免疫螢光顯微鏡確認Mtb DNA及cGAS的共定位(co-localization)之後，作者進一步探究由ESX-1所調控的分子機制。結果顯示ESX-1能影響第一型干擾素及干擾素相關的細胞因子的分泌量。然而，ESX-1不影響IL-1β在STING及cGAS剔除的細胞中的分泌量。為了釐清這個機制，作者針對發炎聚合體進行實驗，並發現在Mtb感染時，IL-1β的產生需仰賴DNA偵測器AIM2及NLRP3發炎聚合體。作者進一步利用不同的Mtb菌株去了解ESX-1如何參與這些先天免疫反應的機制並建立了ESX-1分泌的作用分子在這些機制中的重要性。此外，也發現透過藥物來抑制這些作用分子的分泌具有治療的潛力。總結來說，ESX-1分泌的作用分子可以活化不同的細胞內偵測系統，並導致第一型干擾素及IL-1β的產生。根據這個研究結果，調控Mtb的ESX-1分泌系統或是分泌出來的作用分子或許能成為Mtb感染的治療標的。

Reference:

1.     Stoop, E.J., W. Bitter, and A.M. van der Sar, Tubercle bacilli rely on a type VII army for pathogenicity. Trends Microbiol, 2012. 20(10): p. 477-84.

2.     Dorhoi, A., et al., Activation of the NLRP3 inflammasome by Mycobacterium tuberculosis is uncoupled from susceptibility to active tuberculosis. Eur J Immunol, 2012. 42(2): p. 374-84.

3.     Saiga, H., et al., Critical role of AIM2 in Mycobacterium tuberculosis infection. Int Immunol, 2012. 24(10): p. 637-44.