Direct inhibition of the NOTCH transcription factor complex

Moellering, R.E., et al. Nature. 462, 182-188 (2009)

Speaker: Shi-Yu Chao (趙世宇)                                   Time: 13:00~14:00, Mar. 3, 2010

Commentator: Prof. Woei-Jer Chuang (莊偉哲教授)  Place: Room 601

摘要：

        NOTCH是個位在細胞膜的穿膜蛋白受體，其功能是接受細胞外訊號並調控細胞的生長、分化與死亡。當NOTCH與配位物結合而活化後，其胞內部位（簡稱為ICN）會因切割而分開，並進入細胞核內進行基因表現的調控。入核的ICN先會與DNA結合轉錄因子CSL及促進子MAML1結合，形成ICN-CSL-MAML轉錄複合物以啟動基因的轉錄作用^[1]。NOTCH異常活化會造成許多疾病，最為人所知的是T淋巴母細胞急性白血病（T-cell acute lymphoblastic leukaemia，簡稱T-ALL)^[2]。過去對於治療T-ALL的方法是利用小分子g-secretase抑制劑（GSIs）可以阻止NOTCH的切割產生ICN，但因GSIs專一性不足導致T-ALL患者產生腸道方面的副作用。在本篇研究中，作者以化學合成的方法製造出由MAML1衍生而來的alpha螺旋胜肽片段（簡稱SAHM）作為NOTCH的抑制物。實驗結果顯示SAHM1具有穩定的螺旋結構，可滲透穿過細胞膜並進入核內。在in vitro試驗中，SAHM1可直接與NOTCH複合物結合。在SAHM1處理之下，可抑制細胞內NOTCH1的轉錄活性及降低其調控基因的表現量。此外，SAHM1可抑制具有NOTCH突變的T-ALL細胞增生。在小鼠動物模式中，亦可見到在SAHM1處理組中，T-ALL細胞增生有明顯的下降，並且從小鼠中分離出來的單核細胞也因SAHM1的作用而使得NOTCH1所調控的基因表現量顯著的降低。總而言之，SAHM1在體外或動物模式中顯示具有良好的抑制NOTCH活性及其下游基因表現的功能，並可抑制淋巴細胞增生達到抗白血病的效果，因此未來以SAHM1作為治療藥劑是具有很好的潛力。

References

[1] Bray, S.J. Notch signalling: a simple pathway becomes complex (2006) Nat Rev Mol Cell biol. 7, 678-689.

[2] Onciu, M. Acute lymphoblastic leukemia (2009) Hematol Oncol Clin North Am. 23, 655-674.