Autophagy Induction by the pathogen Receptor CD46

P. E. Joubert, G. Meiffren, I. P. Gregoire, G. Pontini, C. Richetta, M. Flacher, O. Azocar, P. O. Vidalain, M. Vidal, V. Lotteau, P. Codogno, C. Rabourdin-Combe and M. Faure

(2009) Cell Host Microbe 6(4):354-366.

Speaker: Hsuan-Yun Hu (胡瑄耘)                                        Time: 14:00~15:00, Mar. 3, 2010

Commentator: Dr. Yee-Shin Lin (林以行老師)                    Place: Room 601

Abstract:

        CD46 (membrane cofactor protein; MCP)是 regulatory complement activation family的一員。CD46 isoforms可以找到兩種不同共同表現在人類體細胞的cytoplasmic tails, Cyt-1和Cyt-2。CD46可以與不同的致病原結合，例如︰麻疹病毒、腺病毒B及D、第六型人類皰疹病毒以及A型鏈球菌 (1) 。 自體吞噬是細胞體內平衡的機制，主要負責清除一些累積在細胞質中半衰期長的蛋白質、受損的胞器以及聚集的蛋白質。此外，自體吞噬也被報導指出在抵抗致病原的先天及後天免疫中扮演角色。A型鏈球菌可以經由自體吞噬的機制，而被消除(2)。Pattern recognition receptors，例如︰Toll-like receptors能夠驅動自體吞噬，而作為抵抗入侵病原的防禦機制 (3)。然而，對於接受器所誘導的自體吞噬之詳細機制，目前仍然不是很清楚。在本篇論文，作者去探討普偏存在於細胞的接受器CD46所誘導的自體吞噬，能夠去影響致病原的入侵。他們發現抗體驅動CD46 crosslinking，而誘導autophagosome（自體吞噬發生過程中所形成的雙層膜構造）的形成，並且不會抑制其成熟作用。使用yeast two-hybrid screening的方式，他們找到一個與CD46交互作用的蛋白質，GOPC (Golgi-associated PDZ and coiled-coil motif-containing)。GOPC是一個scaffold protein，具有兩個coiled-coil domains (CC domains) 以及一個PDZ domain。GOPC能夠經由其PDZ domain和CD46的Cyt-1 domain作用。GOPC也可經由CC domain而與BECN1 (自體吞噬相關的蛋白質) 結合，進一步與autophagosome形成複合物VPS34/BECN1相連。CD46經由GOPC與和VPS34相連的BECN1結合，而誘導自體吞噬的發生。麻疹病毒和A型鏈球菌能夠被CD46結合上，而誘導經由CD46-Cyt-1/GOPC 這條路徑的自體吞噬發生，自體吞噬發生後，可將A型鏈球菌分解消滅。總而言之，在細胞表面的致病原接受器CD46，可作為去調控自體吞噬的開關，對於致病原早期感染的控制扮演重要的角色。

References:

1.          Riley-Vargas, R. C., D. B. Gill, C. Kemper, M. K. Liszewski, and J. P. Atkinson. 2004. CD46: expanding beyond complement regulation. Trends Immunol 25:496-503.

2.          Nakagawa, I., A. Amano, N. Mizushima, A. Yamamoto, H. Yamaguchi, T. Kamimoto, A. Nara, J. Funao, M. Nakata, K. Tsuda, S. Hamada, and T. Yoshimori. 2004. Autophagy defends cells against invading group A Streptococcus. Science 06:1037-40.

3.          Delgado, M. A., R. A. Elmaoued, A. S. Davis, G. Kyei, and V. Deretic. 2008. Toll-like receptors control autophagy. EMBO J 27:1110-21.