Cofilin的氧化作用參與在氧化物所引發的自體凋亡

Emily Shacter et al., Nat Cell Biol. 2009 Oct; 11(10):1241-6.

Student: Yun-Ju Song (宋昀儒)                                     Time: 14:00~15:00, Mar. 3, 2010

Commentator: Dr. Chiou-Feng Lin (林秋烽 老師)     Place: Room 601

Abstract:

已知身體中的一些氧化物(oxidant)通常可以來自於正常的生理作用或者是活化的吞噬細胞在發炎反應中形成的產物。這些氧化物包括taurine chloramine (TnCl)以及hydrogen peroxide (H2O2)，這些都是已知會造成DNA及蛋白質傷害的氧化物，進一步引發細胞的自體凋亡(apoptosis)。但是在這過程中，細胞內這些經過氧化物氧化的蛋白是如何調控自體凋亡，目前還是未完全釐清。

作者利用redox proteomics的方式找出TnCl處理之下所氧化的21個蛋白質，在這21個之中有一個已知會和actin結合並且調控它的聚合作用的分子-cofilin，其和apoptosis的關連性是早已被提出來的¹。進一步作者抑制了cofilin的氧化作用，也一併抑制了oxidant-induced apoptosis。接著作者便想釐清究竟氧化後的cofilin是如何調控apoptosis的進展。首先，作者利用TnCl處理細胞，發現受到氧化後的cofilin會從細胞質跑到粒線體，造成粒線體的PTP (permeability transition pore)的打開，進一步造成粒線體的swelling以及cytochrome c的釋放，然而以上的現象都是Bax-independent manner。由於cofilin的氧化可作用在methionine (Met)及cysteine (Cys)兩個胺基酸上²，而活化態的cofilin必須在其序列上第三個胺基酸serine經過去磷酸化才可以執行作用，所以作者進一步便想知道cofilin的氧化是在哪幾個胺基酸序列以及是否活化後才會調節apoptosis。

作者利用帶有mutant Cys的cofilin送入缺乏cofilin的細胞中，發現沒有辦法讓細胞產生apoptosis，然而這個現象並不會出現在mutant Met置換的情況，藉此證明cofilin的氧化事發生在其Cys上。接著，作者將Ser 3分別進行磷酸和去磷酸化，也發現只有在去磷酸化的狀態下才可以促使細胞產生apoptosis。

作者的此篇研究是第一個找到cofilin可以去調節PTP的打開與否，但究竟cofilin是如何和PTP交互作用，在這裡還沒辦法找到答案。未來研究可以朝著這個方面繼續研究，並且找出更多參與的蛋白質。

References:

1.          Mitochondrial translocation of cofilin is an early step in apoptosis induction. Chua, B. T. et al. Nature Cell Biol. 5, 1083–1089 (2003).

2.        Absolute Rate Constants for the Reaction of Hypochlorous Acid with Protein Side Chains and Peptide Bonds. Michael J. Davies et al., Chem. Res. Toxicol. 14, 1453–1464 (2001).