PPAR-δ感應凋亡細胞且協調對其之清除而促進免疫耐受性

Lata. M. et al. 2009. Nat. Med. 15, 1266-1272

演講者: 陳俞宏                    時間: 13:10~14:00, 3.10.2010

講評者: 徐麗君博士            地點: 601教室

摘要:

在脊椎動物中，藉由巨噬細胞清除凋亡細胞可以避免像紅斑性狼瘡這類的自體免疫疾病(1). 巨噬細胞透過吞噬作用吞入這些細胞殘骸會攜入大量的細胞脂肪，其中包含了氧化脂肪酸及氧化固醇，核接受器peroxisome proliferator–activated receptors (PPARs)這個基因層次上對脂肪和氧化脂肪酸的感應分子可以活化巨噬細胞(2, 3). 作者因而推測這些脂肪的感應分子參與在巨噬細胞清除凋亡細胞及提供免疫耐受性之中。在文章中，起初發現當給予老鼠bone marrow-derived macrophages (BMDMs)凋亡細胞後會誘導巨噬細胞中PPAR-δ的表現，作者利用Ppard ^−/−的老鼠藉由流式細胞儀分析發現在巨噬細胞中的PPAR-δ可以及時處置死亡細胞，之後，用microarray分析且證實將巨噬細胞中的PPAR-δ剔除可以降低當作凋亡細胞與巨噬細胞表面接受之間橋樑的分子—opsonin，以PPAR-δ的活化分子GW0742刺激巨噬細胞後，會增強一些opsonin的基因表達，例如complement component 1, q subcomponent, B chain (C1qb)， 接著，他們給予primary human monocyte-derived macrophages GW0742加上以WT 老鼠血清培養Ppard ^−/−老鼠的巨噬細胞得知PPAR-δ 在老鼠和人類細胞中能夠適時清除凋亡的細胞是藉由誘導opsonin的表現，而且，剔除巨噬細胞中的PPAR-d消去了凋亡細胞所引起的免疫抑制作用，例如opsonin的表現、 巨噬細胞的吞噬作用和IL-10的表現，最後，作者偵測Ppard ^−/− 老鼠體內的自體抗體效價發現這種老鼠會發展成lupus-like autoimmune disease，在老鼠巨噬細胞中PPAR-d的基因缺失不僅延遲了凋亡細胞的清除還導致自體抗體的堆積使得免疫的耐受性受到破壞，總括而論，當巨噬細胞遭遇凋亡細胞之時，PPAR-δ可以當作死亡細胞的感應分子並且協調吞噬作用的反應。

參考資料:

1. Savill J. et al. 2002. A blast from the past: clearance of apoptotic cells regulates immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2, 965-975.

2. Chawla A. et al. 2001. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files. Science 294, 1866-1870.

3. Kang K. et al. 2008. Adipocyte-derived Th2 cytokines and myeloid PPARdelta regulate macrophage polarization and insulin sensitivity. Cell Metab. 7, 485-495.