藉由標靶先天免疫系統進而誘導黑色素瘤細胞自噬與細胞凋亡做為新的治療模式

論文：Tormo, D., et al.2009. Targeted Activation of Innate Immunity for Therapeutic Induction of Autophagy and Apoptosis in Melanoma Cells. Cancer Cell. 16, 103–114.

報告者：王政育              時間：15:10~16:00, Mar.17, 2010

講評老師：劉校生老師           地點：Room 601

摘要：

黑色素瘤雖然是皮膚癌中比較不常見的腫瘤，但是卻是主要的皮膚癌死因。因為基因上有許多的突變在黑色素瘤的臨床晚期促進化療藥物抗藥性以及轉移，使得黑色素瘤的晚期預後相當不好。臨床上如果發現黑色素瘤轉移，病人的生命往往剩下不到十個月。在本篇研究中，作者指出標靶細胞自噬在未來是具有潛力治療黑色素瘤的新療法。細胞自噬是演化上細胞在遇到飢餓或壓力時會分解細胞內的包器以渡過難關的恆定機制。作者發現pIC結合PEI後，這個[pIC]^PEI物質可以在黑色素瘤中引起細胞自噬。PEI是一種帶正電的脂類，能夠增加物質被endosome 吸收並且在細胞質釋放。作者發現只有在給予[pIC]^PEI的組別才能夠讓黑色素瘤引發細胞自噬，如果單單只有PEI或是pIC都沒辦法引發。[pIC]^PEI在黑色素瘤所引發的細胞自噬是持久性的，並且到最後會誘發無法逆轉的細胞死亡。[pIC]^PEI所引發的黑色素瘤死亡在Atg5-/-MEFs(mouse embryonic fibroblasts) or chloroquine (a lysosome inhibitor)等細胞自噬抑制的模式下，細胞死亡都會減少。[pIC]^PEI 所引發的細胞死亡需要正常的autophagosome-lysosome fusion。並且[pIC]^PEI連結了一個早期的持續性細胞自噬到晚期誘發caspases-dependent的細胞凋亡。作者也發現到MDA-5(melanoma differentiation-associated gene-5)是[pIC]^PEI的sensor。[pIC]^PEI所誘發的黑色素瘤細胞死亡在MDA-5 knock down後減少，並且與細胞凋亡相關的MDA-5蛋白質裁切¹在[pIC]^PEI處理過的黑色素瘤可以發現到。透過cDNA microarray的方法，作者發現NOXA gene大量表現在黑色素瘤細胞處理[pIC]^PEI之後。經由MDA-5發動的NOXA-dependent細胞凋亡會被[pIC]^PEI所引發。[pIC]^PEI在免疫缺陷或正常的老鼠中都看到可以抑制黑色素瘤的轉移與擴散。總結來說，藉由標靶先天免疫系統進而誘導黑色素瘤細胞自噬與細胞凋亡做為新的治療模式。這個療法可能可以克服現在黑色素瘤臨床晚期的治療難關。

參考資料：

1.          Kovacsovics, M., et al. Overexpression of Helicard, a CARD-containing helicase cleaved during apoptosis, accelerates DNA degradation. Curr. Biol. 12, 838–843(2002).