Targeting fibroblast activation protein inhibits tumor stromagenesis and growth in mice

Santos AM et al. J Clin Invest. 119(12), 3613–3625, 2009

Speaker: Wen-Hsin Yao (姚文欣)                                 Time: 15:10~16:00, Mar. 24, 2010

Commentator: Dr. Cheng-Chan Lu (呂政展 教授)             Place: Room 601

Abstract:

在腫瘤形成的過程中，除了那些基因上產生突變的腫瘤細胞外，該微環境也對其有所助益。其中，蛋白酶在組織的基質生成及血管新生作用上扮演了重要的角色¹，因此，將蛋白酶作為標靶來抑制其活性是個具有潛力的腫瘤治療方式。在眾多蛋白酶中，纖維母細胞活化蛋白(fibroblast activation protein，FAP)只被專一的表達在腫瘤附近的纖維母細胞上。過去的研究指出將FAP作為治療的標靶的確能減緩腫瘤的生長，不過FAP在腫瘤生成過程上的角色並不明確。為了瞭解FAP對腫瘤生成所造成的影響，作者建立了由K-ras^G12D所趨使的內生性肺腺癌及移植CT26腫瘤細胞株等兩種小鼠模式。，當FAP的基因被擾亂(藉由LacZ knockin)而使小鼠成為FAP-null後，兩種模式中的腫瘤大小及腫瘤細胞增生皆較對應組為小；而以FAP的抑制劑PT630處理，兩種模式中的腫瘤生長速度皆較控制組慢。另外，從腫瘤切片染色的結果發現，若以PT630處理後，CT26腫瘤內的細胞呈現了較不整齊且較鬆散的狀態。過去已知FAP可能透過降解collagen而影響腫瘤生長²，且胞外基質的重整會導致異常的integrin訊息傳遞。而在作者的模式中也的確看到FAP-null小鼠的腫瘤，其內的collagen含量高於控制組的小鼠。此外，作者證明FAP的缺失會造成FAK-ERK訊息傳遞路徑的活化，進而使p21^WAF1這個細胞週期抑制蛋白質表現，而這可能便是造成腫瘤細胞生長減慢的原因。由於血管新生的過程中，胞外基質的重整是必要的，而作者也在PT630處理的CT26腫瘤模式中觀察到血管數的減少。總結此篇文章，FAP的蛋白酶活性可透過重組collagen而導致幫助生長的integrin訊息以及促進血管新生，因此幫助了腫瘤的生長。

References

1.      DeClerck, YA., et al. Proteases, extracellular matrix, and cancer. Am J Pathol. 164(4), 1131-1139 (2004)

2.      Aggarwal, S., et al. Effect of fibroblast activation protein and [alpha]2-antiplasmin cleaving enzyme on collagen types I, III, and IV. Arch, Biochem. Biophys. 457, 177–186 (2007)