透過免疫治療可以矯正由肥胖所導致的胰島素抗性

論文：Winer, S., et al. 2009. Normalization of obesity-associated insulin resistance through immunotherapy. Nat. med. 15, 921-930.

報告者：蔡佳純              時間：15:00~16:00, Mar. 31, 2010

講評老師：蔡曜聲教授               地點：Room 601

摘要：

和肥胖相關的代謝症候群目前對於全球健康已經成為一個新的威脅，其中肥胖所致的胰島素抗性是造成第二型糖尿病的主因。第二型糖尿病的疾病進展中，其中脂肪組織的發炎是一個重要的因子，但當中的機制仍然不是非常清楚。作者在本篇中發現在動物模式中，餵以高脂飲食的老鼠的脂肪中T細胞的分佈呈現Th1細胞量偏高，除此之外，Treg細胞的比例也降低。而這個現象在肥胖的人身上也可觀察到。除此之外，在內臟脂肪組織具有抗原專一性的T細胞repertoire也會經由肥胖所驅使。為了研究淋巴細胞在肥胖模式下所扮演和代謝相關的角色，作者測定了Rag1-null(不具淋巴球)老鼠的代謝相關資訊。他們發現餵以高脂飲食的Rag1-null老鼠相較於野生型老鼠體重較重，並且有較差的葡萄糖耐受性和胰島素抗性。之後，將CD4⁺ T細胞adaptive transfer給餵以高脂飲食的Rag1-null老鼠發現可以減少體重的增加，以及降低胰島素的抗性。並且這是具有抗原專一性的。結果也顯示在飲食所導致的肥胖鼠的內臟脂肪組織的Th2細胞可以作為葡萄糖恆定的調控者。然而，由於在肥胖導致的代謝異常可以觀察到Treg細胞的比例明顯降低，所以Treg細胞可能在當中扮演重要的角色。CD3專一性抗體可以透過deplete T細胞，促進T細胞的自體耐受性，同時也伴隨著Treg細胞在發炎部位的增加(1)。作者注射CD3專一性抗體到餵以高脂飲食的老鼠身上，顯示CD3專一性抗體和它的nonmitogenic F(ab′)₂片段都可藉由提升內臟脂肪組織內的Treg細胞的量來改善葡萄糖耐受性和胰島素抗性。Treg細胞可以誘導M2巨噬細胞的產生，而M2巨噬細胞可以分泌IL-10，進而保護老鼠降低胰島素的抗性(2)。更進一步的，CD3專一性抗體的nonmitogenic F(ab′)₂片段也可以增加內臟脂肪組織內M2巨噬細胞的數量。综合以上結果，由肥胖所導致的胰島素抗性是可以透過有效的免疫治療恢復到正常的情況。

參考資料：

1. Chatenoud, L., et al. 2007. CD3-specific antibodies: a portal to the treatment of autoimmunity. Nat. Rev. Immunol. 7, 622–632.

2. Tiemessen, M.M., et al. 2007. CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ regulatory T cells induce alternative activation of human monocytes/macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 19446–19451.