Selective modulation of TLR4-activated inflammatory responses

by altered iron homeostasis in mice

Lijian Wang, et al. J. Clin. Invest. 119:3322–3328 (2009)

演講者：連國廷                           時間：15:00~16:00, April 07, 2010

講評老師：劉清泉 醫師             地點：601 教室

摘要：

遺傳性血色病(Hereditary hemochromatosis)是一種遺傳性疾病，罹患此疾病的患者會從腸道中吸收過多的鐵離子而導致身體中的鐵離子濃度失衡。此疾病主要是人體位於第六條染色體上的Hfe基因發生突變所造成，Hfe基因可以在肝細胞、巨噬細胞與小腸隱窩細胞上表現出非典型第一類MHC蛋白質(atypical class I MHC protein)，HFE。而HFE蛋白質的主要功能是可以感受體內鐵離子濃度變化並調控鐵調素(hepcidin)的表達。鐵調素可以與巨噬細胞或腸道上皮細胞表面的ferroportin結合，並且可以造成ferroportin分解而失去運輸鐵離子的功能。所以，在Hfe基因缺失的情況下，由於缺乏hepcidin去抑制ferroportin對鐵離子的運輸，而導致身體中腸道上皮細胞過度增加對鐵離子的吸收以及巨噬細胞過度釋放鐵離子，造成身體中其他器官與組織過多鐵離子沉積而引起臟器衰竭。從先前的研究結果中所發現，Hfe基因缺失的小鼠巨噬細胞在被沙門氏菌感染或LPS處理過後，所誘導產生的TNF-α 與 IL-6數量有明顯下降的情形。為了找出Hfe基因對於參與誘導發炎反應物質的影響與機制，作者利用沙門氏菌感染或LPS處理過Hfe基因缺失的小鼠巨噬細胞後，並利用其他不同的Toll-like receptor (TLR) ligands 來誘導細胞產生發炎反應物質後，進行兩者的產物比較後發現到Hfe基因缺失會影響到由TLR 4所誘導的發炎反應。而作者更進一步分析後，發現Hfe基因缺失並不是直接影響到發炎反應的主因，而是由於Hfe基因缺失會造成小鼠巨噬細胞內的鐵離子濃度下降，而細胞內鐵離子濃度下降才是影響到由TLR 4所誘導的發炎反應的主要原因。而這個結果也是第一次發現到金屬離子濃度差異可以對TLR signaling pathway造成影響的現象，然而其相關機制還是有待釐清。另外，由於本文作者發現到在細胞內鐵離子濃度降低的情況下可以降低相關的發炎反應現象，因此作者提出可以依此為目標，利用相關藥物來降低區域細胞內的鐵離子濃度來達到抑制發炎反應的新興療法。

參考文獻：

1.      Feder, J.N., et al. 1996. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat. Genet. 13:399–408.

2.      Wang, L., et al. 2008. Attenuated inflammatory responses in hemochromatosis reveal a role for iron in the regulation of macrophage cytokine translation. J. Immunol. 181:2723–2731.