HMGB蛋白在由核酸所引起之先天免疫反應中扮演關鍵角色

論文：Yanai, H. et al. HMGB proteins function as universal sentinels for nucleic-acid-mediated innate immune responses. Nature 462: 99-104, 2009

報告者：呂學奇              時間：13:10~14:00, Apr. 14, 2010

講評老師：余俊強博士               地點：Room 601

摘要：

在人體中先天性免疫為對抗外來病原菌入侵的第一道防線。其中病原菌的一些成分，稱為pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)，如核酸可被細胞中的pattern recognition receptors (PRRs)，主要是位於endosomal的toll-like receptors (TLRs)以及細胞質中的一些receptors偵測到。為了能夠更了解這些偵測外來病原菌核酸的先天免疫系統，作者就想要了解是否有其他分子參與在這些系統中。首先，他們發現細胞內有某種蛋白質能夠跟B-DNA，一種人工合成的雙股DNA，結合並且促進下游免疫反應活化。透過質譜儀之分析，他們發現這種蛋白質為HMGB (high-mobility group box protein) 蛋白1，2和3。HMGB蛋白表現在細胞核、細胞質，以及細胞外液中。在細胞核中，HMGB蛋白會結合在DNA上使histone蛋白與DNA之結合鬆開，而有利於轉錄因子能夠結合在DNA上以促進轉錄之進行。另外從之前的文獻中也發現HMGB蛋白也可以活化某些TLRs的訊息(1)或是促進一些pro-inflammatory cytokines的生成(2)。接著，作者發現到除了B-DNA外，HMGB1和HMGB3蛋白也會和人工合成之雙股RNA，polyI:C，結合進而促使下游免疫反應進行。但此現象在HMGB2蛋白中卻看不到。當在這些人工合成核酸物質的刺激下使用siRNA抑制HMGB蛋白的生成或是在HMGB^-/- 的細胞株中發現到下游免疫反應會被抑制。這些現象顯示出HMGBs-核酸複合物可以引起強烈的免疫反應。最後透過IRF3以及NF-kB的活化發現到在細胞質中的核酸偵測系統需要HMGB蛋白的協助進而活化更下游之訊息，在endosomal中的TLR3，TLR7 及TLR9路徑也需要HMGB蛋白的協助。總而言之，HMGB蛋白為偵測核酸的首要分子並透過不同的PRRs來活化下游之免疫反應。

參考資料：

1. Tian, J. et al. Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE. Nature Immunol. 8, 487–496 (2007)

2. Andersson, U. et al. High Mobility Group 1 Protein(HMG-1) Stimulates Proinflammatory Cytokines Synthesis in Human Monocytes. J. Exp. Med. 192, 565-570 (2000)