Exaggerated inflammation, impaired host defense, and neuropathology in progranulin-deficient mice

Fangfang Yin., et al. The Journal of Experimental Medicine 18:117-28 (2010)

Speaker: Chih-Cheng Kang (康智程)                             Time: 13:10~14:00, Apr 21, 2010

Commentator: Dr. Shun-hua Chen (陳舜華 老師)      Place: Room 601

Abstract:

Progranulin (PGRN) 是一個多效能醣蛋白，由上皮細胞、巨噬細胞和神經細胞所分泌，目前已知有參與細胞生長、增生，以及傷口的癒合和發炎作用。在神經系統中，當microglia受到外來刺激而活化，會分泌elastase而將PGRN分割成granulins產生一連串的發炎作用，伴隨著時間增加其發炎作用逐漸減弱後，體內要準備進行傷口癒合，此時，astrocyte會分泌SLPI去保護PGRN不受到切割，而開始傷口癒合作用(如右圖所示)。過去的文獻指出當 PGRN基因受到突變後，會造成 frontotemporal dementia (FTD)。 FTD為65歲以下族群第二大失智的腦神經退化疾病，主要特徵是在腦部前額葉的區塊會有萎縮的情形產生(如下左圖，上面為FTD病人，下面為正常病人)，然而 PGRN究竟是透過什麼樣的機制導致 FTD，目前都還是未知，因此本篇作者想藉由 PGRN-deficient mice去了解出 PGRN究竟在 FTD中是扮演著甚麼樣的角色，首先，利用LPS刺激PGRN缺失的巨噬細胞時，發現會有大量的前發炎激素和驅化激素生成，而抗發炎激素 IL-10生成量卻有下降的趨勢。接著，將 PGRN-deficient mice 去感染 Listeria monocytogenes後，可以看到 MCP-1不論在血液中、脾臟及腦部裡，比起正常的老鼠其生成量都有明顯增加，但是，對於 monocytes滲透到脾臟的能力，以及在肝臟、腦部清除細菌的能力反而是不增反減，說明因為 MCP-1的濃度太高，而導致 monocytes的滲透力失衡，無法進入被細菌感染的組織內，去做清除的動作。在另一方面，藉由免疫化學染色法可以明顯看到 PGRN-deficient mice腦部的 microglia和 astrocytes會隨著年紀的增長而明顯被活化的情形，並且在LPS和IFN-g同時刺激下，PGRN-deficient macrophages比起正常的macrophages更能誘發腦中 hippocampus cells走向細胞凋亡。此外，在 PGRN-deficient mice的腦部裡，也有看到 ubiquitination和磷酸化的 transactivation response element DNA binding protein-43 (TDP-43)有明顯的上升，跟FTD病人在腦中所看到的現象是一致的。因此，本篇證實了 PGRN 在體內扮演著很重要的角色，可以去維持正常免疫防禦的能力和神經結構的完整性，並且也暗示著 FTD可能是因為 PGRN的缺乏，而有過度的發炎作用，無法受到調控，導致腦神經細胞受到損害而產生出來的疾病。(下圖為簡單的流程結論圖)

References:

1. Tolkatchev D, et al. Structure dissection of human progranulin identifies well-folded granulin/epithelin modules with unique functional activities. Protein Sci. 17, 711-24 (2008)

2. Neary D, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology. 51, 1546-1554 (1998)