CTLA4 藉由胞內與胞外機制去抑制具自我抗原特異性T細胞引起的致病性

論文：Ise W., et al. 2010. CTLA-4 suppresses the pathogenicity of self antigen–specific T cells by cell-intrinsic and cell-extrinsic mechanisms. Nat Immunol. 11, 129-35.

報告者：鍾宛臻              時間：15:10~16:00, Apr. 28, 2010

講評老師：王志堯教授               地點：Room 601

摘要：

第四類細胞毒性T淋巴抗原 (CTLA-4) 與另一個輔助刺激分子CD28為同源性分子，兩者都可結合位於活化後的T細胞上表現的配合體B7-1和B7-2。CTLA-4已知在維持自體耐受性上是重要的抑制型免疫調控分子，它可以藉由與CD28競爭共同配合體來調控T細胞活化，並傳遞抑制性的訊號去減少T細胞產生IL-2。CTLA4缺失的老鼠會有淋巴球過度增生的疾病，這些淋巴球會逐漸累積在非淋巴組織當中，然而目前還不清楚是否這些浸潤在組織當中的T細胞對於自體MHC複合性分子加上自體抗原具有其特異性。為了解決這個問題，本篇作者創建DObCtla4-/-基因轉殖小鼠，此小鼠T細胞受體分子中的b支鏈表現DO11.10並缺少CTLA4，在這些老鼠組織中浸潤的組織特異性T細胞與先前研究的CTLA4-/-小鼠是相似的。經由轉殖浸潤在DObCtla4-/-老鼠脾臟的CD4 T細胞到Rag2-/-老鼠中，作者發現這些胰臟特異性浸潤的細胞具有依賴T細胞受體分子的特性，於是作者猜測這些DObCtla4-/- T 細胞會與胰臟特異性抗原反應。接著作者將DObCtla4-/-老鼠胰臟浸潤T細胞受體的a支鏈特異性利用retroviral library 篩選出來，並固定T細胞受體的b支鏈，再轉殖入Rag2-/-老鼠中，藉由這些具T細胞受體a支鏈特異性的細胞證明胰臟浸潤的細胞是具有T細胞受體特異性的。此外，作者也發現具受體特異性的T細胞是對於胰臟的特異抗原protein disulfide isomerase–associated 2( PDIA2) 有反應，而引起淋巴細胞在胰臟浸潤。但是他們卻發現在抑制型T細胞Treg上表現的CTLA4在抑制PDIA2特異性T細胞浸潤時是必要存在的，顯示CTLA4在Treg上表現卻不會抑制Treg原本的抑制功能。以上的結果證明了CTLA4在CD4 T細胞上表現可藉由向細胞傳遞負向調控訊號抑制T細胞活性，在Treg細胞上表現卻可以維持Treg的抑制型功能去抑制其他免疫細胞的活性，進而維持T細胞對自體抗原的耐受性。

參考資料：

1.      Alegre, M.L., Frauwirth, K.A. & Thompson, C.B. T-cell regulation by CD28 and CTLA-4. Nat. Rev. Immunol. 1, 220–228 (2001).

2.      Wing, K. et al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. Science 322, 271–275 (2008).