介白素-7在自體免疫疾病中扮演T_H17細胞的生存和生長所必須的角色

論文: Xuebin Liu, et al. 2010. Crucial role of interleukin-7 in T helper type 17 survival and expansion in autoimmune disease. Nature Medcine. 16, 191-197

報告者: Ting-Jing Shen (沈庭靚)                                  時間: 14:10~15:00, May, 5, 2010

講評老師: Dr. Bei-Chang Yang (楊倍昌 教授)           地點: Room 601

多發性硬化症 (Multiple sclerosis, MS)是一種T cell mediated的CNS慢性發炎自體免疫疾病，最主要的特徵是neuron demyelination，病人在神經受損的情況下，會呈現出肌無力、運動失調、失明，甚至是癱瘓的症狀，但是究竟是什麼原因引起autoreactive immune responses攻擊neuron上的myelin促使neuron demyelination目前仍不清楚。由前人的研究認為，interleukin-17 (IL-17) 這個pro-inflammatory cytokine可能會活化pathogenic T cell而promote MS疾病發展，而最主要產生IL-17的免疫細胞是T_H17 cell，因此在MS中T_H17 cell被認為是扮演一個致病性的角色。另外在近年來的研究發現，MS病人的腦脊髓液中可以偵測到比正常人高量的IL-7及IL-7Ra的表現¹，而IL-7-IL-7R在一般情況下是維持peripheral T cell homeostasis的signal，因此本篇使用EAE mouse model探討在MS的情況下IL-7是否會經由影響T_H17 cell而促成MS產生。實驗結果發現，相較於control antibody，施打anti-IL-7Ra antibody阻斷IL-7-IL-7R signal可以降低EAE mice CNS發炎及neuron demyelination的情況，另外很明顯看到疾病的嚴重程度降低，T_H17 cell浸潤的量也減少，而且發現必須在老鼠發病之後阻斷IL-7-IL-7R signal才可以達到病情改善的效果，顯示IL-7-IL-7R signal極有可能是一個藉由影響T_H17 cell proliferation及expansion (並非影響T_H17 differentiation) 而promote MS很重要的致病因子。此外由過去研究知道IL-7/STAT5 signaling pathway對於維持naïve CD4⁺ T cells是很重要的²，而研究結果發現，由臨床MS病人收集的CD4⁺CD25^- cell如果阻斷了IL-7-IL-7R signal，STAT5活化程度就會下降，從EAE mice取出的splenocytes如果先用STAT5 inhibitor刺激即使再以IL-7刺激仍然會使T_H17 cell量下降，且用STAT5 inhibitor刺激過的cell會表現出較高的apoptosis marker，顯示如果阻斷了IL-7-IL-7R signal或甚至抑制STAT5表現就會影響T_H17 cell而影響MS疾病的發展。T_H1 cell在這個疾病模式當中也會受IL-7/STAT5 signaling pathway調控，但是影響較低，作者他們認為是因為受到Socs-1 gene的抑制，T_reg cell在此不會被IL-7刺激產生反應則是因為其表現很低的STAT5。

我認為這篇paper是一個在多發性硬化症研究上有重大突破的一篇，這篇研究不但更加強調T_H17 cell在多發性硬化症中的確是扮演致病性角色，同時也用以動物模式、流式細胞儀分析、組織切片染色及收集臨床病人檢體分析等許多方面的實驗來佐證其想法，由結果也可以看到在發病之後阻斷IL-7-IL-7R signal顯現出很有效的治療效果，顯示出IL-7-IL-7R signal是很重要的risk factor，雖然詳細的影響機制仍不清楚，且阻斷IL-7-IL-7R signal究竟會不會引發其他不良影響，但也提供了後續對於多發性硬化症的研究一個新的方向，甚至也為多發性硬化症的治療帶來一線曙光。

References:

1. Gregory, S.G. et al. (2007). Interleukin 7 receptor α chain (IL7R) shows allelic and functional association with multiple sclerosis. Nat. Genet. 39: 1083–1091.

2. Seki, Y. et al. (2007). IL-7/STAT5 cytokine signaling pathway is essential but insufficient for maintenance of naive CD4⁺T cell survival in peripheral lymphoid organs. J. Immunol. 178: 262–270.