PD-L1能調控regulatory T cells的發展、維持Foxp3表現及功能

PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells

Francisco, et al. 2009. J. Exp. Med. 206, 3015-3029

Speaker: Tzu-Hao Yeh (葉子豪)                           Time: 15:00~16:00, May 19, 2010

Commentator: Dr. Li-Jin Hsu (徐麗君 老師)      Place: Room 601

Abstract:

Programmed death-1 (PD-1)屬於抑制性分子，表現於活化B細胞及T細胞表面，和 immune tolerance有關。PD-1和兩個ligand相互作用，PD-L1及PD-L2。PD-L1為穿膜蛋白，表現於非血球細胞(nonhematopoietic cells)及血球細胞(hematopoietic cells)。PD-1和PD-L1的相互作用對於T cells的調節及耐受是非常重要的。Regulatory T cells (T_reg)已知能防止過度免疫反應及維持組織耐受，而PD-1也表現於T_reg[1]。過去的研究顯示，上皮細胞表現的PD-L1能夠induce CD4⁺ T cells變成T_reg[2]。然而，在iT_reg中， PD-L1 pathway所扮演的詳細角色仍然未知。首先，作者使用PD-L1^-/-的APCs與naïve T cells coculture，發現與WT相比，PD-L1^-/-APCs產生的T_reg較少，暗示PD-L1會影響T_reg產生。接下來，作者使用beads結合PD-L1、anti-CD3及anti-CD28當作artificial APC來排除掉細胞表面及soluble factor可能的影響。使用beads發現PD-L1與TGF-β具協同作用能幫助iT_reg的發展。而作者接下來想了解PD-L1誘發T_reg的可能機轉，於是使用PD-L1 beads處理T cells，發現細胞的的Akt、mTOR及S6的磷酸化被抑制，而PTEN則被調控表現，這顯示PD-L1抑制TCR訊號對於T_reg發展是重要的。在suppression assay中，這些PD-L1誘發的T_reg具抑制T_eff的能力，與control T_reg相比，抑制T_eff的能力更明顯，Foxp3的量也較多。另外，iT_reg在抑制T_eff時，同時使用PD-L1 beads或control beads支持，PD-L1支持的iT_reg其Foxp3的量較多。根據這些實驗顯示，PD-L1不管在前期及後期對於維持T_reg的Foxp3是重要的，並且在PD-L1支持下，iTreg抑制T_eff能力更好。在動物模式下，Rag^-/- PD-L1/L2^-/-老鼠給予T cells，體內產生的T_reg與Rag^-/- WT老鼠相比較少；另外，他們發現Rag^-/- PD-L1/L2^-/-老鼠給予T cells後，造成老鼠肺部嚴重發炎及免疫細胞浸潤而死亡，顯示PD-L1/L2^-/-老鼠組織耐受可能受到影響。這篇文章顯示出PD-L1能夠幫助naïve T cells變成iT_reg並且維持及促進iT_reg的Foxp3的表現，而使得這些PD-L1誘發的T_reg具有更好的抑制T_eff效果。

References:

1.          Keir, et al. PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity. Annu. Rev. Immunol. 26, 677–704 (2008)

2.          Krupnick, et al. Cutting Edge: Murine Vascular Endothelium Activates and Induces the Generation of Allogeneic CD4⁺25⁺Foxp3⁺ Regulatory T Cells. J Immunol. 175, 6265–6270 (2005)