Foxp3基因的正調控與負調控是藉由Smad3是否可以結合到Enhancer I

論文：Lili Xu. et. al (2010). Positive and Negative Transcriptional Regulation of the Foxp3 Gene is Mediated by Access and Binding of the Smad3 Protein to Enhancer I. Immunity. 33:313–325

報告者： 祁晨恩             時間：14:00~15:00, Feb 23, 2011

講評老師：黎煥耀教授               地點：Room 601

摘要：

Naïve T 細胞可以分化成四種不同的effector T細胞。而現在也已經證實說Naïve T 細胞可經由T細胞受體(TCR)和TGF-b的共同刺激而分化成CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Tregs)。先前的報導也指出如果藉由A酸(retinoic acid)加上T細胞受體和TGF-b的共同刺激可以誘導出更好的Foxp3表現，因為A酸可以抑制pro-inflammatroy (會抑制Foxp3的表現) cytokine receptor的表現。Smad3，參與在TGF-b訊息傳到路徑下游的分子，也已經被證實對於TGF-b誘導的Foxp3表現是很重要的。但究竟TCR-TGF-b-RA是透過怎麼機制誘導出Foxp3的還不是很明確。而本篇的作者他們也找出了在Foxp3的啟動子序列中有AP-1、STAT3和etinoid X receptor (RXR)/ retinoic acid receptors (RAR)的結合位。經由一系列的mutation的實驗證實，如果將STAT3的結合為剔除則pro-inflammatory cytokine則沒有辦法有效的抑制Foxp3的表現。剃除掉Smad3或是AP-1的結合位，會喪失TGF-b誘導Foxp3表現的能力。總結這篇的發現，RA、AP-1和STAT3是藉由調控Smad3去結合上Foxp3啟動子的能力來正調控或是負調控Foxp3基因的表現。

參考資料：

1.      Smad3 Differentially Regulates the Induction of Regulatory and Inflammatory T Cell Differentiation. J Biol Chem. 284:35283-35286. (2009)

2.      Smad3 and NFAT Cooperate to Induce Foxp3 Expression Through its Enhancer. Nat Immunol. 9:194-202. (2008)

3.      Retinoic Acid Increases Foxp3 Regulatory T Cells and Inhibits Development of Th17 Cells by Enhancing TGF-b-Driven Smad3 Signaling and Inhibiting IL-6 and IL-23 Receptor Expression. J. Immunol. 181:2277-2284. (2008)