Leukotriene B₄ amplifies NF-κB activation in mouse macrophages by reducing SOCS1 inhibition of MyD88 expression

Serezani, C.H., et al. 2011. J. Clin. Invest. 121: 671-682.

Speaker: Yu-Ting Liao (廖郁婷)                                    Time: 14:10~15:00, Mar. 9, 2011

Commentator: Dr. Chi-Chang Shieh (謝奇璋老師)     Place: Room 601

Abstract

Leukotreines 在感染的情況下會由淋巴球所合成並且與G-protein coupled receptors有互動，進一步引發intracellular signaling、加強leukocyte accumulation以及proinflammatory cytokines的產生。¹Leukotriene B₄ (LTB₄)是leukotreines家族中的一員 ，在5-lipoxygenase-mediated (5-LO-mediated) biosynthesis中扮演mediator的角色，也被認為有antimicrobial defense的能力。²在過去許多研究發現LTB₄的receptor：B leukotriene receptor (BLT)參與LPS-induced response。然而LTB₄在調控TLR signaling以及cytokine responses的角色仍舊是未知。首先作者在in vitro 以及in vivo的實驗發現MyD88-dependent agonists會提高NF-κB-dependent cytokine的產生與5-LO代謝反應有關。NF-κB對於DNA binding activity以及透過LPS引發的translocation的現象在5-LO^-/- 以及BLT1^-/- macrophages會減弱。外給LTB₄會回復MyD88在5-LO^-/- macrophage中的表，但是在BLT1^-/- macrophages則無法。LTB₄會透過JAK2的磷酸化以及Gαi signaling增加STAT1的活化。進一步也發現LTB₄/BLT1/Gαi signaling藉由加強SOCS1 mRNA的 degradation來降低SOCS1在訊息傳遞路徑中的抑制效果。利用siRNA的方式knockdown SOCS1，會恢復MyD88的表現以及LPS引發proinflammatory molecules的產生。總結以上作者發現LTB₄/BLT1/Gαi axis會降低 SOCS1對於JAK2/STAT1所媒介MyD88 expression的抑制效果，並且進一步影響透過TLR所引發的NF-κB-dependent cytokines的產生。