氧化壓力經由新的內源性配體活化TLR2而誘發血管新生 Oxidative stress induces angiogenesis by activating TLR2 with novel endogenous ligands

West, et al. 2010. Nature 467: 972-976

Speaker: Tzu-Hao Yeh (葉子豪)                                   Time: 13:10~14:00, Mar 23, 2011

Commentator: Dr. Li-Wha Wu (吳梨華 老師)            Place: Room 601

Abstract:

血管新生和傷口的恢復與癌症惡性化皆有很大的關係，而血管新生的生成有許多原因，像是低氧、荷爾蒙、細胞激素以及氧化壓力。其中，氧化壓力導致的血管新生目前機制仍不清楚。在之前已經發現在退化性黃斑病人的視網膜有大量脂質氧化代謝物(w-(2-carboxyethyl) pyrrole, CEP)堆積，並且會導致血管新生，使病程加重，然而CEP導致血管新生的機制仍不明[1]。本篇作者發現當傷口出現時會產生大量CEP而且被吸引的巨噬細胞也會產生CEP，之後隨著傷口復元而減少。經由vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)抑制劑實驗發現CEP導致的血管新生並非經由VEGF的路徑，抑制劑也不會阻止CEP幫助傷口復原。過去已知血管內皮細胞會表現TLR2及4，而它們會辨識許多脂質物質[2]。因此作者猜測可能CEP是經由TLR2或4誘發血管新生，使用中和性抗體及基因剔除老鼠實驗發現CEP是經由活化TLR2而使內皮細胞血管新生，並且是非VEGF路徑。另一方面，為了了解因傷口聚集的免疫細胞及本身血管內皮上的TLR2對於整個血管新生的影響，他們將TLR2+/+的骨髓打至TLR2+/+或TLR-/-的老鼠體內，發現即使免疫細胞具有TLR2但體細胞沒TLR2情況下，CEP是無法幫助血管新生，因此CEP是經由活化非血球體系的細胞上的TLR2誘發血管新生，而非免疫細胞。然而，TLR2會和TLR1及6形成雙體，經由中和抗體實驗發現TLR2是與TLR1形成雙體後誘發血管新生。經由基因剔除老鼠實驗發現CEP活化TLR2後會經由MyD88進而活化Rac1而達到血管新生的現象。最後，因為腫瘤與血管新生關係密切，他們發現黑色素細胞瘤亦會產生大量CEP，癌細胞也會經由活化TLR2路徑而促進血管新生，若使用CEP中和性抗體可使老鼠體內腫瘤變小，配合VEGFR抑制劑效果更好。這篇研究提供了幾個發現：解釋了氧化壓力導致血管新生的可能路徑，且不經由VEGF；發現了腫瘤會產生新的內源性物質可以導致血管新生；脂質氧化代謝物也許是新的抗癌治療標的；TLR2會辨識氧化相關物質，而這也將TLR2的功能聯接先天性免疫、氧化以及血管新生。

References:

1.          Ebrahem, et al. Carboxyethylpyrrole oxidative protein modifications stimulate neovascularization: Implications for age-related macular degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 13480-13484 (2006).

2.          Zahringer, et al. TLR2－promiscuous or specific? A critical re-evaluation of a receptor expressing apparent broad specificity. Immunobiology 213, 205-224 (2008).