Activated Ras requires autophagy to maintain oxidative metabolism and tumorigenesis

Jessie Yanxiang Guo, et al. Genes & Development (2011) 25; 1-11

Speaker：Yu-Chan Yang (楊于嬋)                                       Time：14:00~15:00, Mar. 30 2011

Commentator：Dr. Pei- Jung Frank Lu (呂佩融 教授)      Place：Room 601

Abstract：

細胞自噬(autophagy)是一種演化上具有高度保留的代謝路徑，在生物發展和細胞代謝壓力下的關鍵時刻，來提供養分平衡能量來源，透過經由溶酶體(lysosomal)降解過程使細胞走向存活或死亡。腫瘤細胞中，當細胞凋亡(apotosis)過程缺失時，細胞自噬可以延長細胞的存活。相反的，細胞自噬路徑若缺失，則會導致腫瘤的發生，但是目前的機制仍未明1。其次，細胞自噬缺失導致p62，包含ubiquitin蛋白及受傷的胞器累積，特別是粒線體(mitochondria)這個胞器2。Ras這個致癌基因，會促使腫瘤的生成與穩定腫瘤的生長。作者報導指出H-rasV12 或 K-rasV12 兩個致癌基因具有提高基本細胞自噬的能力，此表示在腫瘤生成及肌餓環境下，腫瘤細胞能夠存活。在Ras表現的細胞中，若是細胞自噬的重要運送蛋白p62缺失或是自噬體(autophagosome)形成出問題，皆會導致異常的粒線體累積及減少粒線體由TCA代謝所產生的能量。細胞自噬缺失也會降低耗氧量(oxygen consumption)而導致能量缺失。在飢餓環境下，Ras基因的表現放大了能源消耗，而細胞自噬可以藉由粒線體功能的保留或是藉由分解代謝得到的基質作為緩衝。在人類腫瘤細胞中，如肺癌、攝護腺癌及腸癌細胞，發現具有活性的異常Ras表現和病人較差的術後，其依賴細胞自噬過程增生與存活。因此，發展專一的細胞自噬抑制劑，和標的粒線體代謝，是具有潛力來治療”細胞自噬成癮”的腫瘤。

References：

1. Mathew R, et al. 2007a. Role of autophagy in cancer. Nat Rev Cancer 7: 961–967.

2. Mathew R, et al 2009. Autophagy suppresses tumorigenesis through elimination of p62. Cell 137: 1062–1075