IL-1β-driven neutrophilia preserves antibacterial defense in the absence of the kinase IKKβ

Michael, K. et al. Nature Immunology. 12:144-51 (2011)

Student: Tsan-Tzu Yang (楊璨滋)                         Time: 15:00~16:00, Apr. 13, 2011

Commentator: Dr. Yee-Shin Lin (林以行 教授)         Place: Room 601

Abstract

嗜中性白血球為人類先天免疫反應中對抗感染的第一道防線，但也能會引起過度發炎而導致疾病的發生。活化的嗜中性球會透過吞噬作用將微生物予以清除，並在完成其功能後走向凋亡而達到維持免疫細胞之衡定。一旦此一機制被破壞，可能導致過多嗜中性球累積在血液中，或稱為嗜中性球增多症 (1)。轉錄因子NF-κB 及其激酶 IKKβ 在活化發炎反應的訊息傳遞中佔有重要的角色。本篇作者發現，在 IKKβ 缺失的老鼠 (Ikkβ-/-) 給予poly (I:C) 處理之後，相較於野生型 (WT) 小鼠，有嗜中性球增多的現象，此外，在骨隨、肝臟和脾臟有較多的白血球浸潤。將IKKβ 缺失的老鼠的骨髓移植到WT小鼠中，WT小鼠會表現出嗜中性白血球增生症的現象。給予IKKβ 缺失的小鼠處理脂多醣體，結果顯示也會產生較多的IL-1β。然而，在IKKβ 及IL-1β receptor 1缺失的小鼠 (Ikkβ-/-Il1r1-/-) 嗜中性球的數量仍維持正常。將WT小鼠給予IKKβ抑制劑 ML120B會造成嗜中性球增多症的發生，但同時給予IL-1R拮抗劑anakinra，則可消彌嗜中性球增多症的現象。研究結果顯示，過度增生的Ikkβ-/-骨隨細胞會表現大量的granulocyte-macrophage colony-forming units (GM-CSF)，此外，在細胞凋亡方面，WT嗜中性白血球的凋亡速度比Ikkβ-/-嗜中性球快，並且在WT嗜中性白血球中抗凋亡蛋白質Bcl-xL及其轉錄因子STAT的表現量均較高，以及Ikkβ-/-嗜中性球的細胞週期抑制因子p27的表現量也會下降。在動物感染模式中，將A型鏈球菌以皮下注射的方式給予小鼠，會導致壞死性皮膚病灶。在Ikkβ-/-小鼠有較多嗜中性球浸潤於病灶中，且相較於IKKβ 及I IL-1β receptor 1缺失的老鼠有較高的存活率。綜合上述結果，抑制IL-1β 的訊息傳遞路徑可避免Ikkβ缺失下顆粒性白血球之前驅細胞過度增生以及延長嗜中性球壽命所導致的嗜中性球增多症，且不影響嗜中性球抗菌的功能。

References

1.      Nizet, V. et al. Innate immunity turned inside-out: antimicrobial defense by phagocyte extracellular traps. J. Mol. Med. 87:775-83 (2009).

2.      Bengtsson, T. et al. Activation of the granule pool of the NADPH oxidase accelerates apoptosis in human neutrophils. J. Leukoc. Biol. 65:196-204 (1999).