Mitochondria在活化NLRP3 inflammasome所扮演的角色

Rongbi Zhou, Amir S, Yazdi, Philippe Menu & Jurg Tschopp Nature 2010;469:221-225.

Speaker: Yin-Chiou, Luo (羅尹秋)                                       Time:15:00~16:00,May.18, 2011

Commentator: Chiou-Feng Lin, Ph.D. (林秋烽老師)          Place: Room 601

摘要

        許多外來的刺激，包括PAMPs, DAMPs與一些環境中的刺激物，都會活化NLRP3 inflammasome導致caspase-1活化，進而釋放出會引起發炎的細胞激素IL-1以及IL-18。目前已知可以活化NLRP3 inflammasome的途徑主要分為三種模式。其中一種活化NLRP3 inflammasome的路徑是經由reactive oxygen species(ROS)，然而ROS是從哪裡產生的目前還不清楚。之前已經有研究指出，ROS最主要的來源是粒線體(mitochondria)，因此作者假設粒線體所產生的ROS會參與NLRP3的活化。首先，作者利用complex I or III的抑制劑抑制粒線體的呼吸鏈，使粒線體產生大量ROS，實驗證實粒線體產生的ROS會活化NLRP3。接著，作者抑制autophagy，發現抑制粒線體被autophagy分解後，會使粒線體產生ROS並活化NLRP3。然而，ROS的半衰期很短，且作用範圍不大，因此作者認為NLRP3要在粒線體的附近才能被ROS活化，作者接著使用共軛焦顯微鏡觀察，發現當用NLRP3 inflammasome活化劑活化NLRP3 inflammasome後，NLRP3以及其下游ASC會與粒線體和MAMs (mitochondria-associated ER membranes)共定位。接著，作者為了更直接的證明NLRP3 inflammasome的活化與粒線體產生的ROS有關，抑制粒線體上的離子通道voltage-dependent anion channels (VDAC)，並發現當VDAC被抑制後NLRP3 inflammasome的活化也會受到影響。藉由以上實驗可證明，粒線體扮演著調控NLRP3 inflammasome活化的角色

References:

1.      Oliver Kepp, Lorenzo Galluzzi & Guido Kroemer. Nature immunology (2011)12: 199-200

2.      Matthew T Sorbara, Stephen E Girardin. Cell Research (2011) 21: 558-560.