核醣 2’-O-methylation 是RNA偵測器Mda5 辨識宿主與非宿主mRNA 的分子標籤

Züst, R. et al. Ribose 2’-O-methylation provides a molecular signature for the distinction of self and non-self mRNA dependent on the RNA sensor Mda5.

Nat. Immunol. 12, 137-144 (2011).

報告者: Fu-I, Tsai (蔡馥儀)                                  時間: 15:10-16:00, June, 1, 2011

講評老師: Dr. Pin, Ling (凌斌 老師)                   地點: Room 601

Abstract

在先天免疫中，目前已經發現存在於細胞質的RNA 偵測器 RIG-I 可以藉由單股RNA上是否具有 5’-triphosphate 的構造來辨別該單股RNA是否為宿主的RNA，並活化先天免疫。而 RNA 上的另一個分子修飾基團 2’-O-methylation 已經被認為具有提供先天免疫系統辨識是否為外來核酸的潛力1。在本篇研究中，作者發現 mRNA上的核醣修飾基團 2’-O-methylation 可以作為一個分子標籤，以提供細胞質 RNA 偵測器的辨識。在先前的研究當中，coronaviruses 的genome 已經被發現具有 2’-O-methylation 的結構，並且會自己表現2’-O-methyltransferase (nonstructural protein, nsp16) 將病毒的RNA 進行2’-O-methylation 的修飾。將coronavirus的 nsp16 進行點突變分別使可以感染人類的 human coronavirus D129A (HCoV D129A)以及可以感染老鼠的 mouse hepatitis virus D130A and Y15A (MHV D130A, Y15A) 的RNA上表現較少量或不表現2’-O-methylation 的修飾結構，而利用2’-O-methyltransferase突變的病毒感染巨噬細胞後也可以發現，巨噬細胞所產生的第一型干擾素會比以wild type 病毒感染所產生的第一型干擾素還要高，而如果先以第一型干擾素誘使巨噬細胞處於抗病毒狀態，再以突變的病毒株進行感染也可以發現，巨噬細胞會對突變的病毒株有較高的感受性，並且可以看到突變的病毒株在感染 mda5 knockout的巨噬細胞後，就不會有第一型干擾素的產生，以免疫螢光染色的方式也可以看到突變的病毒株感染mda5 knockout的巨噬細胞後IRF3 就不會 translocate到細胞核中。近一步實驗研究也發現當細胞處於抗病毒狀態時，抗病毒蛋白 IFIT1 可以抑制不具有 2’-O-methylation 的RNA 進行蛋白質合成。由本研究結果顯示RNA 偵測器可以藉由RNA上是否具有2’-O-methylation的修飾結構來分辨該RNA是否為外來的RNA，並活化第一型干擾素以及透過第一型干擾素所誘使的抗病毒蛋白 IFIT1來抑制病毒的複製。

References

1. Daffis, S. et al. 2’-O methylation of the viral mRNA cap evades host restriction by IFIT family members. Nature. 468, 452-456 (2010)