病毒-細胞膜融合經由蛋白質STING引發先天性免疫反應

論文：Holm., et al. 2012. Virus-cell fusion as a trigger of innate immunity dependent on the adaptor STING. Nat. Immunol. 13(8), 737-743.

報告者：林韋宏                   時間：13:00~14:00, Sep. 26, 2012

講評老師：凌斌老師           地點：Room 601

摘要：

人體的先天性免疫系統主要是藉由PRRs (pattern recognition receptors)來偵測病原體的PAMPs (pathogen-associated molecular patterns)以確定是否受病原體的入侵。像是病毒的核酸物質就是典型的PAMPs，可以被體內的Toll-like receptors (TLRs)和RIG-I-like receptors等PRRs所辨識，引發干擾素(interferon)的表現以及相關的發炎反應^1,2。在此篇的研究中作者發現一個新的機制來引發先天性免疫反應，這樣的機制並不需要PRRs來偵測病毒的DNA和RNA。研究發現皰疹病毒衍生出的virus-like particles (VLRs)缺乏病毒的capsids和核酸但卻能引發干擾素以及interferon-stimulated genes (ISGs)的表現。而干擾素的表現在HSV的fusogenic proteins突變後即消失，這樣的結果顯示VLRs和細胞的融合對於干擾素的表現是必須的。除此之外，作者顯示細胞膜融合所引發干擾素的表現不須藉由病毒的特定物質，因為細胞-細胞融合和liposome-細胞融合都能引發干擾素的表現。在機制的方面作者發現細胞膜融合所引發干擾素的表現不須經由TLRs，但是STING，TBK1和IRF3的訊息傳遞是必須的。而細胞膜融合時引發細胞膜擾動可能先將訊息傳給phospholipase C-γ和phosphatidylinositol-3-OH kinase。值得注意的是VLRs和細胞融合所引起先天性免疫反應僅侷限於干擾素的產生，對於proinflammatory cytokine的產生，和inflammasome的活化以及autophagy並沒有明顯的影響。然而，VLRs和細胞融合引起先天性免疫反應在體外實驗能夠活化並且吸引白血球進駐，而且對於TLR7和TLR9在辨識配體時所引發的免疫反應有加乘作用。這樣的結果暗示著細胞膜融合所引發的訊號在於病毒入侵時，扮演著一個早期的危險警示，能夠促進和最佳化接下來的先天性免疫反應。

圖一、當病毒和細胞膜融合之後會傳遞訊號給PLC-γ及PI3K，接著磷酸化Akt，而Akt可能接著傳訊號給STING、TBK1，然後磷酸化IRF3，磷酸化的IRF3會入核去引發干擾素的表現，干擾素可能藉由自分泌或旁分泌的方式接上干擾素的受體，使細胞大量表現interferon-stimulated genes (ISGs)。這樣的先天性免疫反應能夠活化並且吸引白血球到發炎的地方，而且對於TLR7和TLR9在辨識配體時所引發的免疫反應有加乘作用。

參考資料：

1.      Paludan, S.R., Bowie, A.G., Horan, K.A. & Fitzgerald, K.A. Recognition of herpesviruses by the innate immune system. Nat. Rev. Immunol.

11, 143–154 (2011).

2.  Brennan, K. & Bowie, A.G. Activation of host pattern recognition receptors by viruses. Curr. Opin. Microbiol. 13, 503–507 (2010).