大腸癌中β-catenin能抵抗PI3K及AKT抑制劑且使FOXO3促進轉移

論文: Tenbaum SP, Ordonez-Moran P, Puig I, Chicote I, Arques O, Landolfi S, Fernandez Y, Herance JR, Gispert JD, Mendizabal L, Aguilar S, Ramon y Cajal S, Schwartz S, Jr., Vivancos A, Espin E, Rojas S, Baselga J, Tabernero J, Munoz A, Palmer HG. 2012. β-catenin confers resistance to PI3K and AKT inhibitors and subverts FOXO3a to promote metastasis in colon cancer. Nat Med. 18: 892-901. 4:00~15:00, Sept. 26, 2012

報告者: 林紓晴                            時間: 14:00~15:00, Sept. 26, 2012

講評老師: 陳百昇教授                        地點: Room 601

摘要:

在大腸癌中發現有超過90%的病人Wnt-β-catenin 訊息途徑是異常活化的。而V-akt murine thymoma viral oncogene homolog (AKT)在大腸癌及其他癌症中也常因基因的突變而活化。本研究中所談到Forkhead box O3 (FOXO3a)是個transcription factors，因為FOXO3a在入核後促進細胞週期中止和細胞凋亡，故其在腫瘤中被人熟知扮演著抑制的角色。而FOXO3a主要是由phosphoinositide-3-kinase (PI3k)–AKT pathway所調控，當FOXO3a被磷酸化後就無法入核來促進細胞凋亡等現象1。先前的研究指出FOXO3a是β-catenin的transcriptional co-activator。本研究的作者發現大腸癌後期的組織切片中，有大量FOXO3a和β-catenin在細胞核中共處，且這樣的現象會使細胞型態呈現較分散，且促進細胞轉移，但卻抑制了細胞凋亡。這結果說明了β-catenin會使FOXO3a原本能引發細胞凋亡的功能反而轉為促進轉移。作者利用抗腫瘤藥物API-2，其為一種AKT的抑制劑可使FOXO3a回到細胞核中作用，而達到抑制腫瘤的效果。但若在細胞核中β-catenin呈高表現量的時處理API-2，反而會去促進腫瘤轉移，作者在in vivo實驗中使用PI3K和AKT的抑制劑也觀察到相同的現象。另外，本研究也發現若是加入Wnt–β-catenin signaling的抑制劑-XAV-939，而促進腫瘤轉移的現象就會被反轉回促進細胞凋亡。總結如圖，本篇研究發現當細胞核中β-catenin含量過高時，會使的核中FOXO3a原本促進細胞凋亡而抑制腫瘤的現象反變成促進腫瘤轉移。這結果提供了更安全的個人化治療，也就是當要用PI3K和AKT的抑制劑來治療腫瘤時，須先考慮到病人體內β-catenin的表現量，才不會使的最後變成是促進腫瘤轉移的現象發生。

References:

1. Reagan-Shaw S, Ahmad N. (2007). The role of Forkhead-box Class O (FoxO) transcription factors in cancer: a target for the management of cancer. Toxicology and applied pharmacology 224: 360-368.

2. Essers MA, de Vries-Smits LM, Barker N, Polderman PE, Burgering BM, Korswagen HC. (2005). Functional interaction between beta-catenin and FOXO in oxidative stress signaling. Science 308: 1181-1184.

圖一、在以PI3K或AKT抑制劑治療大腸癌時，β-catenin的含量會影響腫瘤的轉移。