肥大細胞在Nlrp3突變所導致IL-1b大量表現引發的皮膚發炎疾病中扮演關鍵角色

論文：Yuumi Nakamura et al. 2012. Critical Role for Mast Cells in Interleukin-1b-Driven Skin Inflammation Associated with an Activating Mutation in the Nlrp3 Protein. Immunity., 37:85-95.

報告者: 朱雅婷                            時間: 15:10~16:00, Oct. 17, 2012

講評老師: 林秋烽老師                地點: Room 601

摘要

發炎小體是個可以由病原菌或壓力所活化的分子平台，而後會伴隨活化細胞凋亡蛋白caspase-1。活化的caspase-1會將未成熟型態的IL-1b或IL-18切割成成熟型態的IL-1b或IL-18進而啟動先天免疫系統來防禦外界的病原菌。NLRP1、NLRP3和NLRC4發炎小體是屬於細胞內Nod-like受體 (NLR)家族，而最近在發炎疾病中發現NLR分子扮演很重要的致病角色。例如一種罕見的皮膚發炎疾病cryopyrin相關週期性綜合症 (CAPS) 正是因為Nlrp3蛋白突變造成發炎小體過度活化而產生大量的IL-1b所導致，但詳細的機制到目前為止仍然未知。過去的研究指出在CAPS的病人中發現主要產生IL-1b的是肥大細胞，而在本篇論文的研究中，作者們利用老鼠模式來釐清肥大細胞和內生性的微生物叢在Nlrp3突變所導致的皮膚發炎疾病中所扮演的角色。結果顯示在Nlrp3突變以及肥大細胞缺失的小鼠可以降低皮膚發炎疾病的嚴重程度。並且發現正常的細胞需要LPS或TNF-a再加上ATP的活化才能產生IL-1b，而Nlrp3突變的肥大細胞只需要LPS或TNF-a單一刺激就可以使caspase-1活化並產生IL-1b。作者更進一步的發現Nlrp3突變的新生鼠體內內生性微生物叢參與TNF-a和IL-1b的產生以及皮膚發炎疾病的發展，給予Nlrp3突變小鼠抗TNF-a的抗體或抗生素都可以減低IL-1b的產生以及皮膚發炎疾病的發生，但對於成鼠並沒有效果。這些發現與作者之前所發表的研究結果一致，給予Nlrp3突變的成鼠可中和IL-1b的抗體比給予抗TNF-a抗體更有效的減低發炎疾病。綜合以上的結果可以得知肥大細胞和內生性微生物叢在Nlrp3突變的皮膚發炎疾病中扮演一個最先啟動TNF-a產生進而導致IL-1b過度表現的致病角色。

參考文獻

1. Kate Schroder. et al. The inflammasomes. Cell. 140, 821-32 (2010).

2. Guangxun Meng. et al. A mutation in the Nlrp3 gene causing inflammasome hyperactivation potentiates Th17 cell-dominant immune responses. Immunity. 30, 860-74 (2009).