Autophagy蛋白透過NALP3 inflammasome抑制粒線體DNA釋放進而調節先天免疫反應

論文：Kiichi Nakahira, et al. 2011 Autophagy proteins regulate innate immune responses by inhibiting the release of mitochondrial DNA mediated by the NALP3 inflammasome. Nat. Immunol. 12: 222-30.報告者：呂淑婷

講評老師：張志鵬教授

時間：13:00~14:00, Nov. 7, 2012                地點：Room 601

摘要：

Autophagy是一種細胞內代謝廢棄胞器或胞內病源菌的機制。而inflammasome則是細胞內一種多蛋白的複合體，在受到刺激之後會使某些蛋白聚集並活化pro-caspase-1，進而活化、切割與釋放proinflammatory cytokines，像是IL-1β以及IL-18。粒線體是細胞內產能的胞器，在產能的過程中會發生氧化還原反應，進而釋放ROS。先前的研究發現autophagy相關蛋白若有缺失，會調節inflammasome的活性，進而減少IL-1β產量 (1)。作者在此嘗試釐清autophagy相關蛋白如何調節inflammasome的活性。他們發現在autophagy蛋白有缺陷的老鼠(LC3b-/- and beclin 1+/-)身上，若經過LPS與ATP的刺激，bone marrow-derived macrophages的粒線體會產生嚴重破壞，產生大量ROS (mtROS)，而此ROS會增強caspase-1活性，釋放更多IL-1β和IL-18。由於膜通透性 (MPT)取決於mtROS的產生 (2)，作者也發現在autophagy蛋白缺失的細胞中，必須要有粒線體DNA透過MPT釋放出來後，caspase-1活性才能增加。除此之外，cytosol mtDNA扮演caspase-1的coactivator，且被NALP3 inflammasome所調控。另外，mtDNA所誘發的caspase-1是被NALP3 inflammasome活化而非AIM2 inflammasome。最後作者透過兩種sepsis動物模式觀察到在autophagy蛋白有缺陷的老鼠身上，其血清的IL-1β和IL-18濃度皆顯著高於wild type老鼠，並且牠們也更容易因為sepsis而死亡 (more susceptible)。本篇研究顯示了粒線體參與在先天免疫反應當中，連接了autophagy和inflammasome的活化。

在細胞內autophagy無法正常進行的情況之下，粒線體受到danger signals刺激之後所產生的大量ROS會使MPT上升。而上升的MPT一方面會回頭促使更多ROS產生，也會使mtDNA釋放出來，進而活化NALP3 inflammasome，活化並釋放IL-1b和IL-18。另一方面，活化的NALP3 inflammasome也是MPT釋放mtDNA的關鍵。

參考資料：

1.      Saitoh, T., et al. 2008. Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1β production. Nature 456, 264–268.

2.      Lemasters, J.J., et al. 2009. Mitochondrial calcium and the permeability transition in cell death. Biochim. Biophys. Acta 1787, 1395–1401.