Cross-interference of RLR and TLR signaling pathways modulates antibacterial T cell responses

RLR和TLR訊息傳遞路徑的互相干擾會調控T cell的抗菌反應

Hideo Negishi et al. Nat Immunol. (2012). 13(7):659-66.

Speaker: Mei-Ling Lai (賴玫伶)                                   Time: 14:00~15:00, Dec 7, 2012

Commentator: Dr. Lien-I Hor (何漣漪 博士)             Place: Room 601

Abstract

        入侵脊椎動物的微生物在一開始的時候就會透過germline-encoded pattern-recognition receptors (PRRs) 被先天免疫系統辨識到，PRR分為幾類, 包含了Toll-like receptors和RIG-I–like receptors會去辨識特定微生物的成份並且直接活化免疫細胞，雖然PRR辨識特定微生物的成份可以增加整體免疫反應，但是這些訊息傳遞彼此間互相干擾的程度以及機制鮮為人知。作者發現病毒所誘導RLR的活化會選擇性的被細菌刺激下活化TLR所誘導的Il12b基因所抑制，而Il12b基因編碼IL-12以及IL-23的p40 subunit。RLR訊息傳遞的作用可以用IRF3解釋，RLR訊息傳遞路徑中會活化IRF3，而IRF3會被Il12b promoter吸引，導致在TLR活化下抑制promoter轉錄，且部分抑制IRF5 recruited到Il12b promoter。在活化RLR時，IRF5 recruited到Il12b promoter這個情形就會被抑制，但缺少IRF3時就，IRF5會recruited到Il12bpromoter。DCs和macrophages會製造出IL-12和IL-23，使helper T cell分化為T_H1 and T_H17¹。作者發現TLR ligand刺激以後的小鼠會產生interferon-γ 和IL-17，interferon-γ 和IL-17是分化為T_H1 and T_H17的指標，但是RLR刺激下的小鼠就不會。除此之外，在小鼠的動物模式中，在polymicrobial 感染下，RLR和TLR的crosstalk在生理上的關聯性也有曾經被探討過；在in vitro結果中發現，小鼠的splenocytes同時感染vesicular stomatitis virus 和 Listeria monocytogenes 表達IL-12p40是比較少的，且這些小鼠的bacterial loads明顯多於單獨感染L. monocytogenes的小鼠；相對地，在IRF3缺失的小鼠中bacterial load比WT小鼠少，也就是在IRF3缺失的小鼠清除細菌的能力比WT小鼠好；所以，以上這些都支持IL-12的抑制是依據IRF3。最後，為了預測感染的結果以及有效的管理複合性微生物感染，增加免疫訊息傳遞中的干擾是重要的。

Reference

1.         Iwasaki, A. & Medzhitov, R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science 327, 291-295 (2010).