Mycobacterium tuberculosis Activates the DNA-Dependent Cytosolic Surveillance Pathway within Macrophages

Paolo S. Manzanillo�net al. Cell Host & Microbe 11, 469–480, May 17, 2012

Speaker: Yuh-Chi Ho (賀聿齊)                                             Time: 15:00~16:00, Nov 21, 2012

Commentator: Dr. I-Hsiu Huang (黃一修 博士)         Place: Room 601

Abstract

結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis) 在全世界都有病例，而且持續造成死亡。Cytosolic surveillance pathway(CSP)，是一個宿主透過pattern recognition receptors，偵測外來病原菌的防禦機制，這套防禦系統通常用於清除「入侵細胞質」的病原菌，結核桿菌就是其中之一。當偵測到病原菌時，宿主啟動CSP後，最終使得IFN-b的產生而導致發炎反應，其中，這在結核桿菌的感染途徑中是如何發生，還尚未釐清。結核桿菌被巨噬細胞吞噬後，會在phagosome和lysosome融合之前逃脫出來，並且進入細胞質避免被毒殺。本文作者在這篇文章提到，ESX-1 secretion system為一種結核桿菌特有的分泌系統，它可以將細菌內的特殊蛋白質送到細菌體外，在phagosome的膜上穿孔，藉此進入到巨噬細胞的細胞質中，並且近期的文獻也有提到，此種ESX-1 secretion system的機制在細菌致病力上相當重要[1]。L.monocytogenes 它也是透過逃脫phagosome，進入細胞質的方式以躲避毒殺的一隻菌，因此作者進一步觀察在NCBI GEO database中，結核桿菌經由ESX-1感染宿主和L. monocytogenes感染宿主後，兩者之間的microarray比較，發現有很高的相似度[2]。作者也觀察到，在mRNA level，結核桿菌感染後的反應和L.monocytogenes 有很多相同之處，它們都會誘發IRF3的免疫反應產生。而誘發IRF3的路徑也在本文中被一一探究，其中透過TLR或是RNA sensing的訊息傳遞過程，會分別經由Myd88, Trif和Mavs啟動IRF3而產生IFN-b，然而，這兩者都不是主要原因。作者最終發現，IFI204可偵測到細胞質中的DNA，來引發Sting/Tbk1/Irf3的路徑產生免疫反應。在這當中，他們也有做了小鼠實驗，意外發現到Irf3-/-的老鼠被結核桿菌感染後都可以存活，藉此推測IRF3在結核桿菌殺死宿主中，扮演了重要的角色。總結也就是，當結核桿菌感染後，這樣的一個細胞外源細菌會進入巨噬細胞的細胞質中，被CSP的防禦系統偵測到，並且啟動Sting/Tbk1/Irf3的訊息傳遞過程，最後引發IFN-b和發炎反應的產生。

References

1. Van der Wel, et al.(2007). M. tuberculosis and M. leprae translocate from the phagolysosome to the cytosol in myeloid cells. Cell 129, 1287–1298.

2. Leber, J.H.,et al. (2008). Distinct TLR- and NLR-mediated transcriptional responses to an intracellular pathogen. PLoS Pathog. 4, e6. 10.1371/journal. ppat.0040006.