Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion

Straussman, R., Morikawa, T., Shee, K., Barzily-Rokni, M., Qian, Z. R., Du, J., Davis, A., Mongare, M. M., Gould, J., Frederick, D. T., Cooper, Z. A., Chapman, P. B., Solit, D. B., Ribas, A., Lo, R. S., Flaherty, K. T., Ogino, S., Wargo, J. A., Golub, T. R. Nature 487, 500–504 (2012).

Speaker: Wan-Ting Kuo (郭琬婷)                                 Time: 13:00~14:00, Nov. 28, 2012

Commentator: Dr. Pei-Jung Lu (呂佩融博士)                     Place: Room 601

Abstract:

標靶藥物在癌症的治療上是常用的藥物。然而其臨床的反應卻不如預期的好。此外，造成癌症產生抗藥性的機制目前仍不清楚。在本篇的研究中，作者們提出了腫瘤的微環境(microenviroment)造成癌症產生先天的抗藥性(innate resistance)。腫瘤微環境是由很多不同的細胞型態所構成的環境，這些細胞主要為免疫細胞、纖維母細胞(Fibroblasts)、表皮細胞和脂肪細胞。當藥物加入治療後，抗藥性反應立即產生，稱為先天的抗藥性(innate resistance)，如果藥物治療後過一段時間才有抗藥性產生，稱為後天的抗藥性(acquire resistance)。在本篇研究，藥物治療幾天後，會引起黑色素瘤啟動抵抗機制。本篇作者群利用23個不同基質細胞(stroma cell)和45個不同的癌症細胞，加入35種不同的抗癌藥物，發現到stroma cell造成BRAF突變的黑色素瘤對RAF抑制劑有抗藥性。BRAF是serine/threonine kinase BRAF。在健康的黑素細胞(melanocyte)，RAF會磷酸化MEK(mitogen-activated protein kinase),MEK磷酸化ERK進而影響細胞的增生。然而，BRAF突變的黑色素瘤，在第600個胺基酸valine被取代成glutamic acid會造成對於RAF抑制劑(PLX4032)的抗藥性產生。RAF抑制劑(PLX4032)會在BRAF突變的細胞選擇性阻斷RAF/MEK/ERK pathway，造成BRAF突變的異種移植的回復。藉由蛋白質體學的分析，作者發現由基質細胞(stroma cell)分泌的肝細胞生長因子，其會造成MET(HGF的受體)的活化，引發MAPK和磷酸脂肌醇(phosphatidylinositol-3-OH kinase/PI3K-Akt)去抵抗RAF抑制劑。MET是由proto-oncogene met而來的，具有tyrosine-kinase的活性。總結這研究指出腫瘤和微環境(microenviroment)可以揭露出抗藥性的機制。

References:

1.        Albini, A., Sporn, M. B. The tumour microenvironment as a target for chemoprevention. Nat Rev Cancer 7, 139-147 (2007).

2.        Bollag, G., Hirth, P., Tsai, J., Zhang, J. et al. Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma. Nature 467, 596-9 (2010).