The innate immune sensor NLRC3 attenuates Toll-like receptor signaling via modification of the signaling adaptor TRAF6 and transcription factor NF-κB

 Schneider, M. et al. Nat. Immunol. 11, 823-831, 2012

Speaker: Chung-Tend Wang (王崇騰)                  Time: 14:00~15:00, Dec. 12, 2012

Commentator: Dr. Pin Ling (凌斌老師)              Place: Room 601

摘要:

NLR (nucleotide-binding, leucine-rich repeat-containing)這類型的蛋白家族做為免疫系統的感知器，參與了許多免疫調節包括發炎反應(inflammatory)以及抑制發炎(anti-inflammatory)¹； NF-κB的活化及調控在發炎反應(inflammation)當中扮演至關重要的角色，NF-κB活化會使細胞產生大量的反炎反應細胞激素(proinflammatory cytokines.) ， 先前文獻發現NLR家族中Nod1以及Nod2會與RIP2 (receptor interacting protein 2)交互作用，並且增加其Lys63-linked ubiquitination進而增加 NF-κB的活化²，作者先前研究發現大量表現NLRC3的細胞其NF-κB的活化會被抑制³。 因此本篇作者目的是探討NLRC3是透過何種機制抑制的NF-κB活化，作者發現，NLRC3藉由和TRAF6蛋白這個Toll-like receptor (TLR)訊息傳遞路徑的adaptor之間相互作用，減少TRAF6的Lys63-linked ubiquitination，進而抑制MyD88-dependent Toll-like receptor (TLR)訊息傳遞並且抑制NF-κB的活化；減少巨噬細胞(macrophage)的Nlrc3 mRNA的表現，會增加細胞對脂多醣（LPS）的感受性，更容易活化NF-κB；動物實驗當中，Nlrc3-/ - 小鼠的巨噬細胞(macrophage)在 LPS處理後，會增加TRAF6的Lys63-linked ubiquitination，造成NF-κB活化入核，產生更多發炎細胞激素(proinflammatory cytokines.)，Nlrc3-/ - 小鼠LPS處理後也會產生更多的發炎反應。結論是NLRC3會抑制MyD88-dependent TLR訊息傳遞，並且NLRC3對TLR訊號會產生一個負反饋反應，在免疫系統的發炎反應中扮演一個檢查站的角色。

References

1          Davis, B. K., Wen, H. & Ting, J. P. The inflammasome NLRs in immunity, inflammation, and associated diseases. Ann. Rev. Immunol. 29, 707-735, 2011.

2          Bertrand, M. J. et al. Cellular inhibitors of apoptosis cIAP1 and cIAP2 are required for innate immunity signaling by the pattern recognition receptors NOD1 and NOD2. Immunity 30, 789-801, 2009.

3          Conti, B. J. et al. CATERPILLER 16.2 (CLR16.2), a novel NBD/LRR family member that negatively regulates T cell function. J. Biol. Chem. 280, 18375-18385, 2005.