假結核耶爾森氏菌透過造血細胞的TLR-2訊息傳遞破壞腸屏障的完整性

Yersinia pseudotuberculosis disrupts intestinal barrier integrity through hematopoietic TLR-2 signaling

Camille Jung., et al. J Clin Invest. 2012; 122(6):2239–2251.

Speaker: Chun-Yi Lai (賴君宜)                            Time: 14:00~15:00, Jan. 2, 2013

Commentator: Dr. Lien-I Hor (何漣漪博士)       Place: Room 601

中文摘要：

在我們的腸腔有非常多的細菌存在，而在我們的腸黏膜中，最上層是由一層上皮細胞所覆蓋，它是抵禦外來病原菌入侵的第一道防線，而它的下層稱為固有層，有很多免疫細胞存在，而在腸內也有許多的淋巴結存在，稱為培氏斑，在培氏斑上覆蓋了連濾上皮，在這裡除了有上皮細胞外，也有M細胞的存在，而培氏斑則有許多免疫細胞。我們的腸上皮不是完全的不通透層，有兩種方法可以使腸腔的物質通過上皮層，進入固有層或是培氏斑，其中小分子會利用paracellular的方法，而腸的通透性取決於上皮細胞間緊密結合的大小，而細菌則會被M細胞轉送到培氏斑，之後細菌就可以被免疫細胞辨識並產生免疫反應。在這篇文中探討的是假結核耶爾森氏菌，一種革蘭氏陰性的細菌，屬於腸桿菌科，主要經過食物傳播，會造成迴腸炎，也會使腸屏障被破壞。假結核耶爾森氏菌會通過M細胞進入培氏斑， 並引起免疫反應，而在這裡，TLR-2扮演著很重要的角色。這篇paper的目標就是想要知道在培氏斑的細胞中，到底是哪些細胞產生的TLR-2，而最後導致腸上皮被破壞的，而在TLR-2的signal啟動後，又是如造成腸屏障完整性被破壞呢？作者利用兩個實驗：其一是將小鼠的培氏斑置於Ussing chambers，使用細菌感染，其二是直接將小鼠餵食細菌，都可以看到腸通透性有上升的情形。之後作者使用小鼠的培氏斑、骨髓–derived 巨噬細胞及樹突細胞進行假結核耶爾森氏菌感染，並測量pro-IL-1β、capase-1及IL-1β，並發現假結核耶爾森氏菌會使免疫細胞表現TLR2並活化pro-IL-1β，而假結核耶爾森氏菌的T3SS則會活化capase-1，最後capase-1切割pro-IL-1β而導致IL-1beta產生。作者使用小鼠的培氏斑、骨髓–derived 巨噬細胞及樹突細胞及THP-1細胞進行假結核耶爾森氏菌感染，並發現IL-1beta會與上皮細胞的IL-1R結合，啟動NF-kB，活化MLCK的基因，最後使得細胞骨架重組，而緊密結合就會打開，最後導致腸的通透性大量增加，而腸的屏障完整性就被破壞了。在這個過程裡，若將任何一個階段使用抑制劑抑制住，就可以使的腸屏障的完整性不會因假結核耶爾森氏菌感染而被破壞，因此確認假結核耶爾森氏菌確實是透過此路徑而破壞腸屏障完整性。

References:

1.          S Ménard., et al. Multiple facets of intestinal permeability and epithelial handling of dietary antigens Mucosal Immunology (2010) 3, 247–259.

2.          Hamzaoui N., et al. Expression and distribution ofβ1 integrins in vitro-induced M cells: implications for Yersinia adhesion to Peyer’s patch epithelium. Cell Microbiol. 2004; 6(9):817–828.

3.          Al-Sadi R., et al.Mechanism of IL-1β-induced increase in intestinal epithelial tight junction permeability. J Immunol. 2008; 180(8):5653–5661.