Peripheral antigen display by lymph node stroma promotes T cell tolerance to intestinal self

學生：呂秀菱

健全而完整的免疫系統，在一個健康的個體當中，不僅要能夠有效辨認清除外來致病菌更要能夠區分敵我而不傷害自我個體，也就是所謂的自我耐受性（self tolerance）。因此對於有專一抗原辨認的淋巴細胞，在自我抗原辨認的教育過程是非常重要的。淋巴細胞在初級淋巴器官成熟時，會辨認到大量的自我抗原，並且與自我抗原有高親和力的接受器的淋巴細胞將被誘到走向死亡而去除，此作用稱為central tolerance¹（圖一）。以T淋巴球為例，胸腺為初級淋巴器官，而呈現自我抗原給T淋巴球的細胞為胸腺髓質上皮細胞（medullary thyumic epithelial cells；mTEC），它可以同時表現MHC class I 和class II 並且呈現的自我抗原還包括一些只在周邊特別位置才出現的抗原（peripheral-tissue antigens；PTAs），對於去除會辨認周邊抗原的T淋巴球扮演重要角色。

然而，在這樣複雜的過程，還是會有部份對自我抗原有反應的淋巴細胞沒有被去除，因此離開初級淋巴器官後到周邊發生自我耐受性的篩選對這群逃脫的淋巴細胞相對的很重要²。T淋巴細胞在周邊發生自我耐受性的過程，以往認為是經由dendritic cell在不被刺激活化的情況下吞入周邊特定區域才表現的自我抗原，以MHC class I和II在鄰近的淋巴結呈現給T細胞辨認；或者是naïve T 細胞離開血管到周邊組織，直接辨認組織細胞呈現的自體抗原，在這樣兩種呈現的情況下，對自我抗原有強辨認的T細胞，會被誘發成不作用的細胞（anergy）或使細胞走向凋亡（圖二）。在此周邊自我耐受性發生的過程，呈現抗原的細胞之所以沒有有效的活化T細胞，是因為這些呈現細胞並沒有被刺激活化，環境中沒有發炎等現象，也就是說呈現的細胞只有以MHC呈現抗原，但是沒有表現共同刺激的訊號（costimulator），因此，對T細胞而言此刺激為無效的刺激，也進而可以使能辨認自我抗原的T細胞不活化並死亡。

然而，身體中會接觸到外界環境的部位如腸胃道，腸的上皮細胞幾乎持續在接觸外在微生物，不免會誘發發炎反應，此時組織上皮細胞有很高機會表現共同刺激訊號，再加上特殊PTAs只在腸胃上皮細胞表現時，很容易就活化對PTAs辨認的naïve T細胞，而造成腸胃自體免疫疾病。事實上，並非所有的人都有腸自體免疫疾病，暗示著應該有另一項有效率的免疫機制去除對腸胃PTAs有辨認力的T細胞。作者在此發現，散佈在小鼠全身各處的淋巴結內的基質細胞（stromal cell），具有如初級淋巴器官內的mTEC很多相似功能。例如，stromal cell可以內生性的表現PTAs，也會產生Aire蛋白調節PATs基因表現和抗原呈現，此外stromal cell可以如mTEC同時表現MHC class I 和II呈現抗原給T細胞。也就是說，周邊耐受性的發生除了抗原呈現細胞（如dendritic cell）在組織附近淋巴節以不完全活化的呈現刺激T細胞，全身各處淋巴結的基質細胞也不斷的在進行自我抗原辨認動作，進而達到比想像中更有效率的去除自體抗原反應T細胞³。也說明了，幾乎所有會辨認腸特殊PTAs的T細胞在早期遇到淋巴節基質細胞時就已經進行刪除的作用，而減少這群T細胞和腸組織細胞接觸的機會。

參考資料:

1.      1. Kyewski, B. & Klein, L. A central role for central tolerance. Annu. Rev. Immunol. 2006.

2.      Gallegos, A.M. & Bevan, M.J. Central tolerance: good but imperfect. Immunol. Rev. 2006

3.      Je-Wook, et. al. Peripheral antigen display by lymph node stroma promotes T cell tolerance to intestinal self. Nat. Immunol. 2007

圖一.

圖二.