Liver cell death and anemia in Wilson disease involve

acid sphingomyelinase and ceramide

Speaker: 陳美君

Commentator: 林秋烽 老師

中文摘要：

威爾森氏症屬於體染色體隱性遺傳疾病,病因是由於第十三對染色體上的銅離子運輸基因(ATP7B)突變，使銅離子無法順利由肝臟排出到膽汁，過多的銅離子沈積在細胞中導致活性氧物質(ROS)形成，最終造成細胞死亡。臨床上病人會出現漸進性肝硬化，神經系統損傷以及貧血等症狀。過去的研究指出，在紫外線、g-射線和一些死亡受體的刺激下，都會造成細胞內酸性神經鞘磷脂酶 (acid sphingomyelinase, Asm)活性增加，進一步引發神經醯胺 (ceramide)聚集而導致細胞走向凋亡。因此在本篇的研究中，作者希望釐清Asm和ceramide導致的細胞凋亡是否參與在銅離子沈積引起的肝臟損傷以及貧血途徑中？首先作者證實了老鼠的肝臟細胞確實會由於過多銅離子的存在而導致ROS產生，進一步活化Asm,使ceramide大量產生，進而讓細胞走向凋亡。利用基因體學，藥物或siRNA抑制Asm的活性則可有效預防銅離子引發的HepG2細胞,正常以及 Atp7b^-/-老鼠肝細胞死亡。此外關於貧血機制探討方面也發現銅離子可活化Asm，並使紅血球暴露出腦磷脂而加速其在血液中被清除的速度。分析病人血液檢體可測得病人有較高的Asm活性, ceramide濃度，紅血球上的腦磷脂表現量也較正常人高。最後，利用藥物抑制Asm活性能預防ceramide在Atp7b缺失的大鼠肝臟中聚集，並且能防止大鼠肝細胞損傷，增高大鼠的存活率。本篇證實了Asm和ceramide確實參與在銅離子誘發的細胞凋亡途徑中，並提供威爾森氏症新的治療方法。

參考資料：

1.          Lang, P. A. et al. 2007. Liver cell death and anemia in Wilson disease involve acid sphingomyelinase and ceramide. Nat. Med. 13: 164-170.

2.          Seth, R. et al. 2004. In vitro assessment of copper-induced toxicity in the human hepatoma line, HepG2. Toxicol. In Vitro 18: 501-509.

3.          Petrache, I. et al. 2005. Ceramide upregulation causes pulmonary cell apoptosis and emphysema-like disease in mice. Nat. Med. 11: 491-498.