A negative feedback signaling network underlies oncogene-induced senescence

Speaker: 賴曉菁                           Date:14:10~15:00, April 18, 2007

Commentator: 楊倍昌 老師                  Place: Room: 601

細胞老化〈cellular senescence〉是細胞週期中一種不可逆的生理現象。老化的細胞再型態上會比正常的細胞大，包內空泡狀結構增多；細胞會停止複製DNA。老化細胞細胞內的SA-β-galactosidase活性上升，若以X-gal染色，細胞會呈現藍色，如此便可以當作判別細胞老化與否的工具。再之前的研究中，已知道致癌基因〈oncogene〉會透過p53以及p16導致細胞老化。在本篇研究中，作者使用NF1基因缺陷的細胞當作研究的模式，因為NF1蛋白質的功能可以減少活化態的Ras，所以當細胞內的NF1基因有缺陷時，細胞中的活化態Ras便會增多，如此便可模擬Ras不正常活化的現象。作者發現在人類的纖維母細胞中，若NF1缺失，細胞會停止生長並老化；但在小鼠的纖維母細胞中，NF1缺失的細胞不但不會有老化的現象，而且生長的速度會更快〈圖一〉。

圖一、在NF1 siRNA處理的人類纖維細胞IMR90中，NF1表現被抑制，細胞會停止分裂生長並老化。但在老鼠的纖維細胞MEF中，NF1表現抑制的狀況下，細胞仍會繼續分裂生長。

不過作者也發現到如果NF1 siRNA處以的細胞中，Ras雖然會先被活化，但是經過一段時間之後，活化態的Ras會顯著減少，其下游活化態的AKT以及ERK也會減少〈圖二〉。

圖二、當NF1 siRNA處理之後，Ras、ERK、AKT活性會先上升，在第二天達到最高，但是自第三天開始又會漸漸下降。

另外作者也發現在ERK訊息路徑啟動的狀況下，一些抑制Ras基因會被啟動，例如Sprouty 與 RasGAP的基因。所以作者推測在NF1缺陷下，Ras及下游的訊息路徑會先被活化，但會透過ERK訊息路徑行負回饋抑制，抑制Ras以的過度活化；在這樣的狀況下，一些致癌的機制會被抑制，而細胞會走向老化〈圖三〉。

圖三、Ras活化之後，雖會啟動下游的ERK、AKT等路徑，會幫助細胞増生。如果此時又透過ERK路徑作負向回饋，細胞內的Ras、AKT等路徑會被抑制，會走向老化。

參考文獻：

1.      Courtois-Cox S., Genther Wiliams SM, Reczek EE., Jounson BW., McGilicuddy LT, Johannessen CM, Hollstein PE, MacCollin M, Cichowski, K. (2006). A negative feedback signaling network underlies oncogene-induces senescence. Cancer Cell 10. 459-472.

2.      Schmitt CA. (2007). Cellular senescence and cancer treatment. Biochim Biophys Acta 1775. 5-20.