Injury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vitamin D-dependent mechanism

J. Clin. Invest. 117:803-811 (2007)

Speaker：黃炫榕

Commentator：王志堯 醫師

        在innate immunity過程中，體表的物理性屏障是第一道的防禦機制，當有傷口產生時，生物體會啟動一套修復機制，皮膚外圍的角質細胞(keratinocytes)會往傷口中央移動進行癒合，並因此重新建立體表的物理屏障來抵抗外來物。本篇文章在探討，當這道物理屏障完全恢復前，生物體會啟動什麼機制來抵抗微生物。抗微生物肽(Antimicrobial peptides, AMPs)是具有抗病毒、細菌、真菌等微生物的短肽總稱，抗菌蛋白Cathelicidin為其中成員，並且為皮膚中的主要抗微生物肽，在過去的文獻報導中，AMPs對於調控局部的發炎反應及影響後續的免疫反應扮演重要角色，然而對於傷口癒合中，AMPs是否也參與在其中的免疫反應是過去研究所未知的。本篇文章證明了AMPs會在傷口產生後大量分泌，因此可增強傷口的防禦能力，而AMPs的產生則是受到維他命D3所調控。實驗的首先，先證明了人體皮膚傷口中的角質細胞會增加 Cathelicidin, TLR2, CD14,及維他命D₃ 的代謝酵素(CYP24A1)的表現。另外，CYP27B1表現也會增加，這是負責將25D₃轉換成具有活性1,25D₃的酵素。這些物質表現的增加也會受到存在於傷口週遭的細胞激素TGF-b1誘導而產生，另外，TLR2的刺激也會有類似情形發生。在小鼠實驗中則發現，CYP27B1酵素缺失的小鼠誘導其傷口產生後，CD14表現量無法與正常小鼠一樣，透過維他命D₃調控而增加其表現。接著作者們也去證明了在一些微生物組成份像是Malp-2或zymosan的刺激下，維他命D₃會去增強TLR2之功能，並具有劑量效應。最後，在轉錄作用層面上，vitamin D-responsive elements (VDRE)對於透過Malp-2及維他命D₃所活化cathelicidin的表現是必要的，而抑制維他命D₃受體(vitamin D receptor, VDR)則是會阻礙Malp-2誘導之cathelicidin表現。綜合實驗結果，傷口的產生會增強維他命D₃代謝及相關基因的表現，最後導致AMP反應增加，這個嚴密的調控便可抵禦外來物入侵(圖一)。然而實際上在小鼠糢式或是人體中，維他命D₃不正常之代謝是否會影響傷口癒合及傷口感染後之結果，這些仍需要再更多的研究來解答這個問題。

圖一、當皮膚的角質細胞在受到感染或是受傷的刺激下，透過TLR2/6的刺激及TGF-b1誘導會增加維他命D的代謝，並增加TLR2、CD14及cathelicidin表現，而產生的TLR2及CD14會再回饋更近一步增加維他命D代謝，如此循環放大訊號增加cathelicidin去抵禦外來物避免感染。

參考文獻:

1.         Schauber, J., et al. 2007. Injury enhances TLR2 fuction and antimicrobial peptide expresuion through a vitamin D-dependent mechanism. J. Clin. Invest.117:803-811.

2.         Liu, P.T., et al. 2006. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 311:1770–1773.