The adaptor Act1 is required for interleukin 17-dependent signaling associated with autoimmune and inflammatory disease

Nature Immunology 8: 247-256 (2007)

Speaker：黃千晏                                           Time：13:10~14:00, May 16, 2007

Commentator：徐麗君 老師                        Place：Room 601

中文摘要：

自體免疫是一種會辨識自體抗原導致宿主細胞被攻擊因而組織受損的異常免疫反應。自體免疫疾病的治病機轉大致分為五種，而輔助型T細胞調控的細胞激素所主導的自體免疫便是其中的一種。T_H-17細胞會分泌interleukin 17 (IL-17)去引發發炎反應。IL-17由六個成員組成(IL-17A─IL-17F)，其中IL-17A和IL-17F主要參與刺激發炎反應。它們需要由IL-17RA以及IL-17RC組成的接受體複合物來接受外來刺激然後傳遞訊息活化NFκB以讓跟發炎相關基因開始表現導致chemokines以及細胞激素的產生造成發炎。Act 1是活化NFκB的蛋白質，在之前的研究發現它和IL-17RA、IL-17RC都同時擁有SEFIR (similar expression to fibroblast growth factor / IL-17R) domain，所以作者猜測Act 1有可能在IL-17訊息傳導上扮演著重要角色。作者首先證明Act 1透過SEFIR domain和IL-17結合，接著他們發現在不表現Act 1的突變老鼠纖維母細胞lysates以及血清所測到的細胞激素及chemokines的量大幅減少。作者利用experimental autoimmune encephamyelitis (EAE)以及dextran sulfate sodium(DSS)-induced colitis這兩種自體免疫疾病的老鼠模式來看Act 1在不表現的情形下會對老鼠造成什麼樣的影響。他們發現突變老鼠的IFN-γ以及IL-17的量並沒有受到影響，他們推測Act 1並不是透過輔助型T細胞來影響IL-17引發的免疫反應，經由T cell transfer的實驗以及偵測chemokines的量，他們發現Act 1會正面調控chemokines的量，導致嗜中性白血球趨化作用，因此Act 1會透過嗜中性白血球去引發自體免疫反應。另外，作者也發現其他的分子例如TAK1和TRAF6會和Act1與IL-17R結合形成的複合物做結合。因此，本篇研究證明Act 1在IL-17訊息傳導上相當重要，它會吸引其他因子如TAK 1以及TRAF 6去結合在IL-17R上，活化NFκB去表現一些相關基因導致發炎或自體免疫反應的發生。(Fig 1.)

參考文獻：

1. Kolls, J.K. and Linden, A. Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity, 21: 467–476 (2004). 

2. Li, X. et al. Act1, an NF-B-activating protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 10489–10493 (2000).

Fig 1.