Reactive oxygen species are essential for autophagy and specifically regulate the activity of Atg4

Scherz-Shouval, R. et al., EMBO J. 26, 1749–1760 (2007)

Abstract

Autophagy是細胞內半衰期長的蛋白質和胞器分解的主要路徑。在autophagy發生之初，會先形成一個杯狀的雙膜構造，此構造漸漸延伸包覆住細胞質的物質變成autophagosome。Autophagosome的形成需要依靠很多基因，稱作autophagy-related genes (ATGs)。而其中可反覆鍵結的的Atg8蛋白質家族，包含mammalian homologues GATE-16

、GABARAP和LC3，在autophagosomal membrane的形成中是一個重要的標記。Cysteine protease Atg4會切割Atg8蛋白質靠近C端的地方，使得Atg8可以和phospholipids (phosphatidylethanolamine,PE)連結，而可進一步結合至autophagosomal membrane上。Atg4也可以切斷Atg8-PE的結合，使得Atg8離開autophagosomal membrane，釋放回細胞質。隨著Atg8蛋白質一開始的切割完畢之後，Atg4應該要變成不活化，Atg8才不會又脫離autophagosomal membrane。因此，Atg4這個蛋白質兼具有conjugating和deconjugating酵素的特性而且這些活性在autophagy的過程中一定是被嚴格調控的。然而，對於Atg4活性被調控的分子機制至今尚未明瞭。另外，活性氧分子 (reactive oxygen species, ROS) 參與在許多逆境壓力的反應之下，autophagy也是一種養份壓力下的反應機制。本篇作者在這裡證明了營養的的剝奪會造成ROS在細胞中的累積，在抗氧化劑又會抑制  starvation-induced autophagy，表示ROS對於autophagy是必需的。有趣的是，Atg4的活性在starvation的狀況下會減弱，並且是氧化還原依賴的。在Atg4上Cys81和Cys78的突變會顯著的分別降低HsAtg4A和HsAtg4B對於氧化還原的敏感性。綜合以上結果，本篇首次證明了ROS參與在autophagy的訊息傳導路徑，而且作用目標為Atg4。

References

1.      Liu, Z. and Lenardo, M. J. Reactive oxygen species regulate autophagy through redox-sensitive proteases. Dev. Cell 12, 484-485 (2007).

2.      Scherz-Shouval, R. et al. The COOH terminus of GATE-16, an intra-Golgi transport modulator, is cleaved by the human cysteine protease HsApg4A. J. Biol. Chem. 278, 14053–14058 (2003).