Autophagy-Dependent Viral Recognition by Plasmacytoid Dendritic Cells

Science 315, 1398-1401 (2007)

Speaker: 張有德                                          Time: 15:00-16:00; May 23, 2007

Commentator: 陳舜華老師                        Place: room 601

摘要:

        Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) 是一群特殊的dendritic cells (DCs)，它們具有許多和conventional dendritic cells (cDCs) 不同的特質，譬如：pDCs的呈現抗原能力比起cDCs要來的弱¹；pDCs在偵測到病毒侵入而活化之後可以產生大量type I interferon，尤其是interferon α，因此pDCs又被稱為interferon-producing cells (IPCs)；此外pDCs表現在endosome上的toll-like receptors (TLRs) 是TLR7和TLR9，不同於cDCs的TLR3及TLR8。RNA病毒入侵細胞之後會在細胞質複製，因而生成雙股RNA (dsRNA)，而由過去的文獻得知pDCs 偵測入侵的病毒主要是依賴TLRs，而不是retinoic acid inducible gene 1 (RIG-1)或protein kinase R (PKR) 這些cytosolic dsRNA sensors。respiratory syncytial virus (RSV) 是一種單股RNA (ssRNA) 病毒，有報導指出，只有那些能夠透過F蛋白和宿主細胞的細胞膜融合而進到細胞質的活的RSV能夠被pDCs偵測到，並且過程中並不需要endosome的成熟或PKR的參與²。這個結果暗示我們pDCs可能存在著未知的機制偵測細胞質中的ssRNA病毒。vesicular stomatitis virus (VSV) 也是一種單股RNA病毒，可以藉由蛋白外殼的G蛋白和宿主細胞膜結合後被endocytose，之後再以G蛋白和endosomal membrane融合而進入細胞質，進而在細胞質進行複製、轉譯 (圖一) 。過去科學家發現pDCs是處理VSV感染很重要的一個細胞，同時也只有活的VSV能被pDCs偵測到³。那麼pDCs到底是如何偵測細胞質中這些從endosome逃脫出來的VSV？作者在這篇文章裡面首先證明只有活的VSV能被pDCs透過TLR7偵測到，而且偵測的時機點是在VSV從endosome逃脫到細胞質之後。接著作者認為很可能是autophagy的過程把細胞質中的VSV複製中間產物 (replication intermediate) 包裹起來後跟含有TLR7的endosome融合。不過作者在觀察LC3-GFP的聚集後發現VSV感染後並沒有促進autophagy的發生 (表一) 。然而這並不代表autophagy不參與VSV的辨識，因為之後作者發現3-MA及Wortmannin這兩個抑制autophagy的抑制劑在可以抑制auophagy的濃度下會使得pDCs在感染VSV之後幾乎無法生成IFN-α (圖二) ，而且ATG5-deficient pDCs (圖三) 以及ATG5^-/- chimera mice (圖四) 都無法針對VSV感染產生正常數量的IFN-α。作者在這篇文章中提出一個假說，認為pDCs可以藉由autophagic vesicule把逃脫到細胞質的VSV在複製時候的中間產物包裹起來，與含有TLR7的endosome融合以後這些中間產物於是被TLR7辨識，啟動IFN-α等cytokine的製造(圖五) 。這項機制使得pDCs這群專門處理病毒入侵的細胞得以偵測更大範圍的病毒，包括endosome和細胞質。

表一 有LC3-GFP聚集的pDCs佔所有pDCs的比例在有無VSV感染皆無差異

圖一 VSV感染細胞的生活史

圖五 pDCs利用autophagy的過程偵測逃脫到細胞質的VSV

參考文獻:

1. M. Colonna, G. Trinchieri & Yong-Jun Liu. Plasmacytoid dendritic cells in immunity. Nat. Rev. Immunol. 5. 1219-1226 (2004).

2. V. Hornung, J. Schlender, M. Guenthner-Biller, S. Rothenfusser, S. Endres, K-K Conzelmann, and G. Hartmann. Replication-Dependent Potent IFN- Induction in Human Plasmacytoid Dendritic Cells by a Single-Stranded RNA Virus. J. Immunol. 173. 5935-5943 (2004)

3. W. Barchet, M. Cella, B. Odermatt, C. Asselin-Paturel, M. Colonna and U.  Kalinke. Virus-induced interferon production by a dendritic cell subset in the absence of feedback signaling in vivo. J. Exp. Med. 195. 507-516 (2002)