Cytokines induced during chronic hepatitis B virus infection promote a pathway for NK cell-mediated liver damage

Claire et al. J. Exp. Med. 204:667-680 (2007)

Speaker：蔡宜文

Place：Room 601

Commentator：黎煥耀 老師

Date：2007/05/30  13:10 -14:00

近年來，B型肝炎病毒(HBV)之感染是引起肝臟疾病的主因。由於HB不會使細胞病變，因此肝臟受損一直被認為是免疫反應所造成，但詳細的分子機制卻仍未十分清楚。過去文獻指出，在受控制的HBV病人肝藏中並無大量的HBV-specific CD8 T cell存在，相反地，在伴隨肝臟發炎的HBV病人肝臟中卻發現有許多non-antigen-specific lymphocytic infiltrate，其中以NK cell佔大部分。此外，也有研究指出NK cell可藉由TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) pathway造成肝癌細胞走向凋亡並且抑制其轉移。根據以上發現，本篇作者提出假設，認為在HBV慢性感染過程中，表現TRAIL的NK cell可能在肝藏損傷上扮演某種角色。

    在本篇研究中，作者以eAg-CHB病人族群作為研究對象，該族群的特徵是病人有週期性肝臟發炎(hepatic flare)的現象，病程發展也較一般HBV病人來得快，因此該族群能提供一個機會讓作者可在較短的時間內研究HBV的致病機轉。

    在實驗的一開始，作者在HBV病人肝臟發炎時，篩選有哪些cytokine會大量產生，結果發現只有IL-8和IFN-a會增加，並且兩種cytokine的產生和hepatic flare有時間上的關聯性。

接著，作者也發現，只有伴隨肝臟發炎的HBV病人其肝臟的NK cell會表現較高程度的TRAIL，而IFN-a也會促進NK cell活化並表現TRAIL。

此外，IL-8和IFN-a也會誘使肝臟細胞表現death-inducing receptor (TRAIL-2)，以及降低inhibitory receptor (TRAIL-4)表現，造成肝臟細胞更容易走向NK cell TRAIL pathway所引起之細胞凋亡。

實驗的最後，作者分別將肝臟細胞和NK cell經過IL-8和IFN-a處理過後，偵測肝臟細胞的凋亡情況，證實NK cell的確可藉由TRAIL pathway造成肝臟細胞凋亡。該篇研究在這裡提出了NK cell在慢性B型肝炎中一個新的immunopathogenesis機制。

Reference :

1.      The Role of Virus-specific CD8+ Cells in Liver Damage and Viral Control during Persistent Hepatitis B Virus Infection. Mala et al. J. Exp Med. 191:1269-1280 (2000).

Involvement of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in surveillance of tumor metastasis by liver natural killer cells.Kazuyoshi et al. Nat. Med. 7: 94-100 (2001).