The energy sensing LKB1–AMPK pathway regulates p27^kip1 phosphorylation mediating the decision to enter autophagy or apoptosis

Nature cell biology, February 2007

Speaker：傅孝瑜              Commentator：林以行 老師

正常細胞在遭遇metabolic stress時，細胞週期滯留，進行autophagy以求生存。長期處於壓力之下，將導致細胞凋亡(apoptosis)。本文作者著眼於癌細胞在形成過程以及醫療行為之下，是否存在某種機制可使癌細胞逃脫microenvironment改變所造成之metabolic stress而能夠在惡劣的環境下存活。

p27 ^kip1為cyclin dependent kinase inhibitor之一員，其作用在於抑制cyclin E/A與cdk2之功能，進而將細胞週期滯留於G1-S phase。2006年的研究指出，p27的表現量會影響到癌細胞的生長⁽¹⁾。

作者以2D phosporypeptide mapping確定p27的磷酸化位置，發現在第198的位置上的threonine磷酸化有助於p27蛋白的stability。而此磷酸化的過程會經由LKB-AMPK pathway感受外界metabolic stress而進行調控。

不管是否處於metabolic stress下，只要p27 T198磷酸化，細胞就會進行autophagy。

但若以siRNA抑制住p27或以p27-/- MEF作為實驗模式，同時減除營養來源，則細胞將走向凋亡。

作者認為在metabolic stress之下，p-Thr198 p27對於細胞是否能進行autophagy而存活有決定性的影響。然而對於p27在調控autophagy以及apoptosis的機制則未多做解釋。

參考資料：

1.         Wu, F. et al. Reduction of cytosolic p27(Kip1) inhibits cancer cell motility, survival, and tumorigenicity. Cancer Res. 66, 2162–2172 (2006).

2.         Massagué, J. G1 cell-cycle control and cancer. Nature 432, 298–306 (2004).

3.         Ishida, N., Kitagawa, M., Hatakeyama, S. & Nakayama, K. Phosphorylation at serine 10, a major phosphorylation site of p27 (Kip1), increases its protein stability. J. Biol.Chem. 275, 25146–25154 (2000).