Regulation of B versus T lymphoid lineage fate decision by the proto-oncogene LRF

Science 316, 860-866 (11 May 2007)

微免所碩一：謝家漪

摘要:

在成熟個體的骨髓，多功能性造血幹細胞(Hematopoeitic stem cells) 會分化成共同淋巴前趨細胞(common lymphoid progenitors )，它可以進一步在骨髓發育成 B 淋巴細胞，或進入胸線分化成 T 淋巴細胞。 B 及 T 淋巴細胞發育的各個時期受到不同的轉錄調控因子及細胞激素(cytokine)所影響，但確切的分子機制還不是很清楚。先前的研究指出POK (POZ/BTB and Krüppel)這個家族的蛋白質在造血及免疫系統的發展上扮演重要的角色。 原致癌基因LRF (lymphoma related factor) 由Zbtb7a轉錄而來，屬於 POK 家族，若抑制LRF的表現會造成老鼠胚胎致死並且損害多重組織的細胞分化，包括 B 細胞的組成。⁽¹⁾  LRF也被發現會表現在許多造血細胞中，因此作者假設 LRF 在 B 細胞的發育過程可能扮演關鍵性角色。 首先，作者利用 Zbtb7a 缺失的胚肝(fetal livers)細胞和 LRF 條件式剔除(conditional knockout )老鼠去證明 LRF 對於胚胎及成熟個體中的 B 細胞發育是必需的。 他們發現pro-B、pre-B，和 IgM⁺ B 細胞的數量明顯的減少，但 prepro-B 細胞 (最早期的 B 細胞前趨細胞) 的數目是增加的且有ㄧ群不是由胸腺產生的雙陽性(double-positive ; DP) T 細胞聚集在骨髓。作者進一步發現 Zbtb7a 缺失的 prepro-B 細胞表面會喪失 B220 的表現，轉而表現正常早期(double-negative fraction 3) T 細胞所表現的 CD25⁺ 及 CD44^- ，之後不正常地分化成 CD4/8 DP T 細胞(圖一)。 最近的研究指出 Notch 會調控使 CLP 發育成 T 細胞，持續性活化 Notch 路徑的結果與LRF 條件式剔除老鼠類似⁽²⁾。 因此作者將LRF 條件式剔除老鼠以 Notch 訊號抑制劑 (GSI) 處理，結果使 B 細胞恢復正常發育。根據這些結果，作者提出一套新的理論：LRF 藉由拮抗Notch的功能達到負向調控 T 細胞的分化(圖二)。

文獻:

1. Takahiro Maeda. et al. Role of the proto-oncogene Pokemon in cellular transformation and ARF repression. Nature 433, 278-285 (20 January 2005)

2. Ivan Maillard. et al. Regulation of lymphoid development, differentiation, and function by the  Notch pathway. Annu. Rev. Immunol 23, 945-74. (7 January 2005)

圖一、LRF 條件式剔除老鼠B 細胞不正常分化

圖二、LRF 藉由拮抗Notch的功能達到負向調控 T 細胞的分化